Дазатиниб как ингибитор тирозинкиназ¶

Дазатиниб — противоопухолевый лекарственный препарат, относящийся к классу низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ. Применяется преимущественно в гематологии для лечения хронического миелоидного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза с филадельфийской хромосомой. Международное непатентованное наименование — дазатиниб; торговое название оригинального препарата — Спрайсел (Sprycel). Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь.

¶История создания

Дазатиниб был разработан американской фармацевтической компанией Bristol-Myers Squibb как препарат второго поколения из группы ингибиторов BCR-ABL. Его создание стало ответом на потребность в средствах, активных против форм хронического миелоидного лейкоза, устойчивых к иматинибу — первому таргетному препарату этого класса, внедрённому в клиническую практику в 2001 году.

Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) дазатиниб получил в 2006 году. В России препарат зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Молекула разрабатывалась с расчётом на связывание с киназой как в активной, так и в неактивной конформации, что расширяет спектр её действия по сравнению с иматинибом.

¶Механизм действия

Дазатиниб ингибирует ряд тирозинкиназ, среди которых:

• BCR-ABL — гибридный белок, образующийся в результате транслокации t(9;22), известной как филадельфийская хромосома;
• киназы семейства SRC (SRC, LCK, YES, FYN);
• рецепторы эфрина (EPHA2);
• рецептор тромбоцитарного фактора роста PDGFR;
• киназу c-KIT.

Филадельфийская хромосома возникает при реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22. В результате образуется ген BCR-ABL, кодирующий белок с аномально высокой тирозинкиназной активностью. Этот белок запускает каскады сигнальной трансдукции, которые ведут к неконтролируемой пролиферации миелоидных клеток-предшественников. Дазатиниб конкурентно связывается с АТФ-связывающим участком киназы и блокирует передачу пролиферативного сигнала, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу опухолевых клеток.

Препарат активен против большинства мутаций BCR-ABL, придающих устойчивость к иматинибу, хотя против некоторых точечных замен (в частности, T315I) он неэффективен.

¶Показания к применению

Основные показания включают:

У детей дазатиниб применяется при Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе и хроническом миелоидном лейкозе в хронической фазе.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь дазатиниб всасывается относительно быстро; максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–6 часов. Биодоступность составляет около 60 %. Приём пищи существенно не влияет на общую экспозицию, однако может замедлять всасывание. Препарат активно связывается с белками плазмы (около 96 %). Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4. Период полувыведения составляет от 3 до 5 часов. Выводится главным образом через кишечник в виде метаболитов.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности дазатиниба включает гематологические и негематологические реакции.

Наиболее частые нежелательные явления:

• миелосупрессия — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
• задержка жидкости — плевральный выпот, периферические отёки, реже перикардиальный выпот и асцит;
• диарея, тошнота, боли в животе;
• головная боль, утомляемость;
• кожная сыпь;
• повышение активности трансаминаз.

Плевральный выпот — характерное осложнение терапии дазатинибом, встречающееся чаще, чем при лечении иматинибом. Тяжёлые формы требуют временной отмены препарата, назначения диуретиков или глюкокортикоидов. Описаны случаи лёгочной гипертензии, ассоциированной с приёмом дазатиниба.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку дазатиниб метаболизируется через CYP3A4, его концентрация в плазме повышается при одновременном приёме мощных ингибиторов этого фермента (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир) и снижается при приёме индукторов (рифампицин, дексаметазон, карбамазепин, зверобой продырявленный). Антациды и ингибиторы протонной помпы уменьшают всасывание препарата за счёт повышения pH желудочного содержимого. Дазатиниб является субстратом и слабым ингибитором P-гликопротеина.

¶Место в терапии

Дазатиниб относится к препаратам второго поколения ингибиторов BCR-ABL наряду с нилотинибом и бозутинибом. Выбор между препаратами первого и второго поколения определяется стадией заболевания, наличием мутаций, сопутствующей патологией и переносимостью терапии. При резистентности, связанной с мутацией T315I, применяются ингибиторы третьего поколения, в частности понатиниб.

Терапия дазатинибом проводится под контролем гематолога с регулярным мониторингом общего анализа крови, цитогенетических и молекулярных показателей ответа. Дозировка зависит от фазы заболевания и переносимости; при развитии токсичности предусмотрены схемы снижения дозы или прерывания лечения.

¶Значение

Внедрение дазатиниба расширило возможности таргетной терапии лейкозов и улучшило прогноз для пациентов, у которых иматиниб оказался неэффективен. Препарат рассматривается как один из примеров успешного развития концепции молекулярно-направленного лечения онкогематологических заболеваний, основанной на подавлении конкретной патогенетической мишени — химерной тирозинкиназы BCR-ABL.