Меркаптопурин как лекарственный препарат¶

Меркаптопурин — синтетический противоопухолевый и иммуносупрессивный препарат из группы антиметаболитов (антагонистов пуринов). Применяется в основном в гематологии и онкологии для лечения острых лейкозов, а также как иммунодепрессант при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. Международное непатентованное наименование — mercaptopurine; химическое название — 6-меркаптопурин (6-MP). Лекарственная форма — таблетки для приёма внутрь.

¶Химия и механизм действия

По строению меркаптопурин близок к пуриновому основанию аденину, но содержит тиольную группу (−SH) вместо аминогруппы в положении 6 пуринового кольца. Молекулярная формула — C₅H₄N₄S, молярная масса — около 152,18 г/моль. Вещество представляет собой жёлтый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде.

Механизм действия основан на конкурентном антагонизме с естественными пуринами. В клетке меркаптопурин превращается в активные метаболиты — тиоинозиновую кислоту и далее в тиогуаниновые нуклеотиды, которые встраиваются в ДНК и РНК и нарушают их синтез. Кроме того, метаболиты ингибируют ферменты пуринового обмена. В результате блокируется деление клеток, прежде всего быстро пролиферирующих — клеток костного мозга, лимфоидной ткани, эпителия кишечника. Это определяет как терапевтический эффект, так и основные побочные реакции.

¶История

Меркаптопурин был синтезирован в 1951 году американскими исследователями Гертрудой Элайон и Джорджем Хитчингсом в компании Burroughs Wellcome (позднее вошла в состав GlaxoSmithKline). Работа велась в рамках программы поиска антиметаболитов пуринов, начатой после открытия противоопухолевой активности аминоптерина. В 1953 году препарат был одобрен в США под торговым названием Purinethol для лечения острого лейкоза. За исследования пуриновых антиметаболитов Элайон в 1988 году получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Меркаптопурин стал одним из первых эффективных химиотерапевтических средств при лейкозах и до сих пор входит в базовые схемы лечения.

¶Применение

¶В онкологии

Основное показание — острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), особенно у детей. Меркаптопурин входит в стандартные протоколы поддерживающей терапии, часто в сочетании с метотрексатом и глюкокортикоидами. Применяется также при остром миелобластном лейкозе, хроническом миелоидном лейкозе (в прошлом), некоторых лимфомах. Реже используется при других опухолях.

¶Как иммуносупрессант

В низких дозах препарат подавляет иммунный ответ, поэтому применяется при воспалительных заболеваниях кишечника — болезни Крона и язвенном колите, при аутоиммунном гепатите, системной красной волчанке, а также для профилактики отторжения трансплантата. В этих случаях его часто назначают вместо азатиоприна, который в организме превращается в меркаптопурин.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь меркаптопурин всасывается неполно и вариабельно (в среднем около 50 %), биодоступность снижается при приёме с пищей. Метаболизируется в печени и кишечнике, в том числе ферментом тиопуринметилтрансферазой (TPMT). Период полувыведения — около 1,5–2 часов, однако активные внутриклеточные метаболиты сохраняются значительно дольше. Выводится почками в виде метаболитов.

¶Дозирование и контроль

Дозы подбираются индивидуально с учётом заболевания, массы тела и переносимости. При лейкозах обычно назначают 1,5–2,5 мг/кг в сутки; при аутоиммунных заболеваниях — ниже. Обязателен регулярный контроль общего анализа крови (уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина) и функции печени, поскольку препарат угнетает костномозговое кроветворение.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее частые нежелательные реакции:

• угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) — дозозависимое;
• тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита;
• гепатотоксичность, повышение печёночных ферментов, холестаз;
• повышение риска инфекций из-за иммуносупрессии;
• редко — панкреатит, язвы слизистой, лихорадка, кожные реакции.

Длительный приём повышает риск вторичных опухолей. Препарат противопоказан при выраженном угнетении кроветворения, тяжёлых заболеваниях печени, беременности. При кормлении грудью терапия несовместима.

¶Фармакогенетика

Индивидуальные различия в активности фермента TPMT, обусловленные генетическими полиморфизмами, существенно влияют на токсичность. У пациентов с низкой активностью TPMT стандартные дозы приводят к накоплению активных метаболитов и тяжёлому угнетению костного мозга. Поэтому перед началом лечения рекомендовано генетическое тестирование или определение активности TPMT, а дозу корректируют в сторону снижения. Аналогичное значение имеет активность фермента NUDT15.

¶Лекарственные взаимодействия

Меркаптопурин взаимодействует с рядом препаратов. Аллопуринол, применяемый при подагре, блокирует фермент ксантиноксидазу и резко замедляет выведение меркаптопурина, что требует снижения его дозы примерно на 75 %. Сочетание с другими миелосупрессивными средствами усиливает угнетение кроветворения. Аминосалицилаты и некоторые антибиотики могут изменять метаболизм препарата.

¶Формы выпуска и статус

Выпускается в виде таблеток по 50 мг. Отпускается по рецепту. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе России. Существуют также производные — азатиоприн и тиогуанин, близкие по механизму действия.