Лекарства от цитомегаловируса в таблетках¶

Противовирусные препараты против цитомегаловируса в таблетках — группа пероральных лекарственных средств, применяемых для лечения и профилактики инфекции, вызываемой цитомегаловирусом человека (ЦМВ, Human betaherpesvirus 5). Цитомегаловирус относится к семейству герпесвирусов (Herpesviridae), подсемейству бетагерпесвирусов, и способен длительно персистировать в организме, переходя в латентное состояние. Пероральные формы применяются преимущественно при нетяжёлых и среднетяжёлых формах инфекции, а также для профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом; при угрожающих жизни состояниях предпочтение отдают внутривенному введению.

¶Общие сведения о цитомегаловирусе

ЦМВ широко распространён: по разным оценкам, им инфицировано от 40 до 80 % взрослого населения мира, а в развивающихся странах — до 90 % и более. У людей с нормальным иммунитетом первичное заражение чаще всего протекает бессимптомно или в виде лёгкого гриппоподобного синдрома. Вирус передаётся через слюну, мочу, грудное молоко, половым путём, при переливании крови и трансплантации органов, а также от матери плоду.

Клинически значимые формы развиваются при иммунодефицитах: у реципиентов трансплантатов, у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, и у ВИЧ-инфицированных с низким уровнем CD4-лимфоцитов. Заболевание может проявляться ретинитом, колитом, эзофагитом, пневмонией, гепатитом, энцефалитом. Отдельную проблему представляет врождённая ЦМВ-инфекция — одна из частых причин сенсоневральной тугоухости и задержки развития у детей.

¶Действующие вещества

Основу пероральной терапии составляют аналоги нуклеозидов и нуклеотидов, блокирующие репликацию вирусной ДНК.

¶Валганцикловир

Валганцикловир — L-валиловый эфир ганцикловира, применяемый внутрь. После приёма быстро гидролизуется в кишечнике и печени до активного ганцикловира, биодоступность которого при пероральном приёме достигает примерно 60 %, что существенно выше, чем у самого ганцикловира (около 6 %). Препарат считается основным пероральным средством лечения и профилактики ЦМВ-инфекции у взрослых.

Механизм действия: ганцикловир фосфорилируется вирусной протеинкиназой UL97, затем клеточными киназами и в форме трифосфата конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, встраиваясь в вирусную ДНК и вызывая обрыв её синтеза.

Применение: индукционная терапия ЦМВ-ретинита у пациентов со СПИДом, профилактика у реципиентов солидных органов и костного мозга, лечение нетяжёлых форм у иммунокомпрометированных больных. Дозировка зависит от массы тела и функции почек.

¶Валацикловир

Валацикловир — L-валиловый эфир ацикловира. Активность против ЦМВ у ацикловира значительно ниже, чем у ганцикловира, поэтому валацикловир применяют главным образом при других герпесвирусных инфекциях (вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы). При ЦМВ-инфекции его используют ограниченно, преимущественно в высоких дозах для профилактики у отдельных категорий пациентов. В ряде руководств высокодозный валацикловир рассматривается как альтернатива при невозможности применения валганцикловира.

¶Лефлуномид

Лефлуномид — иммуномодулирующий препарат, применяемый при ревматоидном артрите. Обладает умеренной собственной активностью против ЦМВ и изучается в комбинации с ганцикловиром или валганцикловиром. Комбинированные схемы позволяют снизить дозу ганцикловира и уменьшить его токсичность. Лефлуномид не является самостоятельным противовирусным средством и вне комбинации не применяется.

¶Марибавир

Марибавир — пероральный ингибитор комплекса терминазы, блокирующий упаковку вирусной ДНК. Препарат разработан специально для терапии ЦМВ-инфекции и применяется у реципиентов трансплантатов костного мозга и солидных органов, в том числе при резистентности к ганцикловиру. Обладает меньшей гематотоксичностью по сравнению с аналогами нуклеозидов.

¶Бринцидофовир

Бринцидофовир — препарат на основе фосфоновой кислоты, выпускается в пероральной и внутривенной формах. Применяется при резистентных штаммах ЦМВ, устойчивых к ганцикловиру и фоскарнету. Пероральная форма используется для профилактики у пациентов высокого риска.

¶Применение и схемы

Пероральные препараты назначают в двух основных режимах:

• Индукционная терапия — курс с более высокой дозой для подавления активной репликации вируса.
• Поддерживающая (супрессивная) терапия — длительный приём в меньшей дозе для предотвращения рецидива.

Выбор препарата определяется локализацией и тяжестью инфекции, состоянием иммунитета, функцией почек, а также результатами определения вирусной нагрузки методом ПЦР. При тяжёлых формах (ретинит с угрозой потери зрения, пневмония, энцефалит, колит) начинают с внутривенного введения ганцикловира или фоскарнета, а пероральный препарат подключают на этапе долечивания.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимые нежелательные реакции связаны с угнетением кроветворения:

Все аналоги нуклеозидов обладают тератогенным и канцерогенным потенциалом в экспериментах на животных, поэтому при беременности и у женщин репродуктивного возраста требуется надёжная контрацепция. Препараты выделяются почками, что требует коррекции дозы при почечной недостаточности.

¶Резистентность

Устойчивость ЦМВ к противовирусным средствам формируется в результате мутаций в генах UL97 (киназа) и UL54 (ДНК-полимераза). Резистентность чаще возникает у пациентов с длительной иммуносупрессией и повторными курсами терапии. При подозрении на неё проводят генотипирование вируса и переходят на препараты с иным механизмом действия — марибавир, бринцидофовир или фоскарнет.

¶Профилактика и вакцинация

Специфическая вакцина против цитомегаловируса на 2020-е годы не зарегистрирована, хотя кандидатные вакцины находятся на разных стадиях клинических исследований. Профилактика у иммунокомпрометированных пациентов строится на мониторинге вирусной нагрузки и упреждающей (preemptive) терапии пероральными препаратами при её росте. Немедикаментозные меры включают гигиену рук при контакте с детскими выделениями и осторожность при переливании крови и трансплантации.