Аналоги нуклеозидов в химиотерапии¶

Аналоги нуклеозидов — класс противоопухолевых и противовирусных лекарственных средств, представляющих собой синтетические соединения, структурно близкие к природным нуклеозидам — «строительным блокам» ДНК и РНК. Молекула такого препарата имитирует естественный нуклеозид и встраивается в синтезируемую цепь нуклеиновой кислоты, нарушая её нормальное удвоение и приводя клетку к гибели. В онкологии эти препараты относятся к антиметаболитам — группе цитостатиков, действующих на этапе синтеза ДНК.

¶Механизм действия

Природный нуклеозид состоит из азотистого основания (пурина или пиримидина) и сахара. Аналоги отличаются от него модификацией одного из этих компонентов:

• Аналоги пиримидина — фторурацил, цитарабин, гемцитабин — близки к цитозину, урацилу и тимину.
• Аналоги пурина — меркаптопурин, тиогуанин, флударабин, кладрибин — производные аденина и гуанина.
• Аналоги фолатов — метотрексат — нарушают обмен фолиевой кислоты, необходимой для синтеза оснований.

Попав в клетку, препарат фосфорилируется ферментами и превращается в активную форму, которая конкурирует с природным нуклеотидом. Выделяют несколько механизмов:

1. Встраивание в цепь ДНК — «ложный» нуклеотид занимает место настоящего, после чего дальнейший рост цепи останавливается (терминация).
2. Ингибирование ферментов синтеза — подавление тимидилатсинтазы, рибонуклеотидредуктазы, ДНК-полимераз.
3. Нарушение метилирования и репарации ДНК.

Поскольку опухолевые клетки делятся быстрее нормальных, они сильнее страдают от блокировки синтеза ДНК. На этом основана их относительная избирательность, хотя абсолютной селективности у препаратов нет.

¶Применение

Аналоги нуклеозидов широко используются при гемобластозах и солидных опухолях:

Часть этих соединений применяется также как противовирусные средства (например, аналоги цитидина и гуанозина при герпесвирусных инфекциях) и как иммуносупрессоры при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации.

¶Побочные эффекты

Действие препаратов не ограничивается опухолевыми клетками, поэтому страдают быстро делящиеся нормальные ткани. Типичные нежелательные реакции:

• угнетение костномозгового кроветворения — анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• поражение слизистых — стоматит, мукозит, диарея;
• тошнота и рвота;
• алопеция;
• гепатотоксичность и нефротоксичность (особенно у метотрексата);
• повышенный риск инфекций из-за иммуносупрессии.

Для снижения токсичности применяют «спасительную» терапию — введение природных метаболитов (например, лейковорина после метотрексата), а также подбор доз по площади поверхности тела и контроль показателей крови.

¶Устойчивость и ограничения

Опухолевые клетки способны вырабатывать резистентность: снижать захват препарата, усиливать его выведение, повышать активность ферментов-инактиваторов или менять мишень. Это ограничивает эффективность монотерапии, поэтому аналоги нуклеозидов чаще входят в комбинированные схемы с другими цитостатиками. Помимо этого, часть препаратов плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что затрудняет лечение опухолей центральной нервной системы.

¶Значение

Аналоги нуклеозидов относятся к числу старейших и наиболее востребованных противоопухолевых средств. Цитарабин и метотрексат входят в стандарты лечения острых лейкозов и ряда солидных опухолей с 1950–1960-х годов, а гемцитабин и флударабин расширили арсенал онкогематологии в 1990-е. Их ценность определяется высокой активностью при относительно понятном механизме действия, что позволяет целенаправленно конструировать новые производные с улучшенными свойствами.