Клопидогрел: антиагрегант из группы тиенопиридинов¶

Клопидогрел — лекарственное средство из группы антиагрегантов (антитромбоцитарных препаратов), относящееся к классу тиенопиридинов. Применяется для профилактики тромботических осложнений при атеросклеротических и кардиологических заболеваниях, а также после эндоваскулярных вмешательств на коронарных и периферических артериях. Выпускается в виде таблеток, чаще всего в форме гидросульфата клопидогрела в дозировке 75 мг (также существуют формы 300 и 600 мг для нагрузочных доз). Международное непатентованное наименование — clopidogrel; торговое название оригинального препарата — Плавикс; многочисленные дженерики выпускаются под названием «Клопидогрел».

¶Механизм действия

Клопидогрел является пролекарством: сам по себе он неактивен и требует метаболической активации в печени с участием ферментов системы цитохрома P450 (прежде всего CYP2C19). Образовавшийся активный метаболит необратимо связывается с рецепторами P2Y12 на поверхности тромбоцитов и блокирует их. Рецептор P2Y12 в норме активируется аденозиндифосфатом (АДФ), что запускает каскад реакций, ведущих к активации гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa и агрегации тромбоцитов. Блокада P2Y12 подавляет АДФ-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов, а также ослабляет их активацию, вызванную другими стимулами.

Поскольку связывание необратимо, эффект препарата сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита (около 7–10 суток). Восстановление нормальной агрегации происходит лишь по мере образования новых тромбоцитов, поэтому после отмены клопидогрела функциональная активность тромбоцитов восстанавливается постепенно, в течение примерно 5–7 дней.

¶Показания к применению

Основные показания включают:

• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма и с подъёмом сегмента ST);
• профилактика тромбозов после чрескожных коронарных вмешательств, включая стентирование коронарных артерий;
• вторичная профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда или ишемический инсульт, а также при диагностированной облитерирующей болезни периферических артерий;
• профилактика тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у пациентов, которым противопоказаны антикоагулянты (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Клопидогрел часто назначается в составе двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) вместе с ацетилсалициловой кислотой — такая схема является стандартом после имплантации коронарных стентов.

¶Дозирование

Стандартная поддерживающая доза — 75 мг один раз в сутки независимо от приёма пищи. При остром коронарном синдроме и перед чрескожным коронарным вмешательством применяется нагрузочная доза 300–600 мг однократно, что позволяет быстро достичь терапевтической концентрации активного метаболита. Продолжительность приёма определяется клинической ситуацией: после стентирования она обычно составляет от 6 до 12 месяцев, при консервативном ведении — нередко пожизненно.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь клопидогрел быстро всасывается; биодоступность исходного вещества высокая, однако большая часть препарата гидролизуется эстеразами крови до неактивного карбоксильного метаболита. Лишь около 15 % дозы подвергается двухэтапному окислению в печени с образованием активного тиолового метаболита. Максимальная концентрация активного метаболита достигается примерно через 30–60 минут после приёма нагрузочной дозы. Выводится преимущественно с мочой и калом.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимым нежелательным эффектом является повышенный риск кровотечений: желудочно-кишечных, внутричерепных, подкожных гематом, кровоточивости дёсен. Реже встречаются:

• диспепсия, боли в животе, диарея;
• кожная сыпь, зуд;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (крайне редко, но потенциально опасное состояние);
• нейтропения, лейкопения.

Перед плановыми хирургическими вмешательствами препарат обычно отменяют за 5–7 суток для снижения риска интраоперационного кровотечения.

¶Генетические и лекарственные взаимодействия

Эффективность клопидогрела зависит от активности фермента CYP2C19. Носители так называемых «слабых» аллелей (например, 2 и 3) образуют меньше активного метаболита, что связано со сниженным антиагрегантным ответом и повышенным риском тромбозов стентов. По этой причине в ряде клинических ситуаций рассматривается переход на более предсказуемые препараты (например, тикагрелор или прасугрел).

Одновременный приём ингибиторов протонной помпы (особенно омепразола), некоторых противогрибковых средств, рифампицина и ряда других препаратов, влияющих на CYP2C19, может ослаблять или усиливать действие клопидогрела. Нестероидные противовоспалительные средства повышают риск желудочно-кишечных кровотечений при совместном применении.

¶История создания

Клопидогрел был разработан во Франции в компании Sanofi (тогда — Synthélabo) в 1980-х годах как более безопасный и эффективный аналог тиклопидина — первого представителя класса тиенопиридинов, применение которого ограничивалось гематологической токсичностью. Клопидогрел был одобрен для медицинского применения в США в 1997 году и быстро стал одним из самых назначаемых антитромбоцитарных препаратов в мире. Крупные клинические исследования (CAPRIE, CURE, CLARITY-TIMI 28, COMMIT) подтвердили его эффективность при остром коронарном синдроме и атеротромбозе. После истечения патентной защиты с 2012 года широкое распространение получили воспроизведённые препараты (дженерики), что существенно снизило стоимость лечения.

¶Значение в медицине

Клопидогрел входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и применяется практически во всех кардиологических и сосудистых стационарах. Наряду с ацетилсалициловой кислотой он образует основу современной антитромбоцитарной терапии, а его комбинация с ацетилсалициловой кислотой считается стандартом профилактики тромбоза коронарных стентов.