Китруда — лекарственный препарат пембролизумаб¶

Китруда® (международное непатентованное наименование — пембролизумаб, торговое наименование на латинице Keytruda) — противоопухолевый лекарственный препарат класса моноклональных антител, ингибитор контрольных точек иммунного ответа. Действующее вещество блокирует рецептор программируемой клеточной гибели PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов, вследствие чего восстанавливается способность иммунной системы распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Препарат применяется при широком спектре злокачественных новообразований и выпускается в виде лиофилизата и концентрата для приготовления раствора для инфузий. Разработан американской фармацевтической компанией Merck & Co. (за пределами США и Канады известна как MSD).

¶История создания

Пембролизумаб был создан на основе исследований роли рецептора PD-1 в уклонении опухолей от иммунного надзора. Рецептор PD-1 и его лиганды PD-L1/PD-L2 были описаны в 1990-х — начале 2000-х годов; было установлено, что взаимодействие этих молекул подавляет активность Т-лимфоцитов. Блокирование данного механизма гуманизированным моноклональным антителом легло в основу нового класса онкологических препаратов — ингибиторов контрольных точек.

Компания Merck начала клиническую разработку пембролизумаба в 2010-х годах. Первоначально препарат изучался при нерезектабельной или метастатической меланоме, где показал высокую частоту объективных ответов. В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Китруду для терапии распространённой меланомы; в дальнейшем регистрационные показания неоднократно расширялись. В России препарат зарегистрирован и применяется в рамках утверждённых инструкцией показаний.

¶Механизм действия

Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело класса IgG4, связывающееся с рецептором PD-1. В норме этот рецептор выполняет роль «тормоза» иммунного ответа: при связывании с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые часто экспрессируются опухолевыми клетками, передаётся сигнал, подавляющий активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов. Опухоль таким образом избегает иммунного уничтожения.

Блокируя PD-1, препарат препятствует взаимодействию рецептора с лигандами и снимает торможение. Активированные Т-клетки получают возможность атаковать опухолевые клетки. Эффект носит иммунологический, а не цитотоксический характер: препарат не разрушает опухоль напрямую, а опосредует её уничтожение через собственную иммунную систему пациента.

¶Показания и применение

Спектр одобренных показаний Китруды относится к числу наиболее широких среди онкологических препаратов. К основным группам относятся:

• Меланома — нерезектабельная или метастатическая, а также адъювантная терапия после радикального удаления.
• Немелкоклеточный рак лёгкого — в монотерапии и в комбинациях, в том числе при высоком уровне экспрессии PD-L1.
• Плоскоклеточный рак головы и шеи.
• Уротелиальный рак мочевого пузыря и верхних мочевых путей.
• Почечно-клеточный рак.
• Рак желудка и пищевода, колоректальный рак с нестабильностью микросателлитов.
• Лимфомы — классическая лимфома Ходжкина, первичная медиастенальная B-крупноклеточная лимфома.
• Трижды негативный рак молочной железы в отдельных клинических ситуациях.

Отдельную категорию составляют так называемые «ткане-агностические» показания: препарат может назначаться при любых солидных опухолях с определёнными молекулярными маркерами (например, высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом системы репарации неспаренных оснований) независимо от локализации первичного очага.

¶Дозирование и способ введения

Препарат вводится внутривенно капельно. Стандартный режим — фиксированная доза каждые три недели либо удвоенная доза каждые шесть недель; выбор режима определяется инструкцией и клинической ситуацией. Длительность терапии зависит от ответа и переносимости; при отсутствии прогрессирования лечение может продолжаться длительно. Коррекция дозы при почечной или печёночной недостаточности лёгкой и средней степени обычно не требуется.

¶Побочные эффекты и безопасность

Поскольку препарат усиливает активность иммунной системы, его профиль токсичности отличается от такового у классической химиотерапии. Наиболее характерны иммуноопосредованные нежелательные реакции:

• поражения кожи (сыпь, зуд, витилиго);
• колит и диарея;
• гепатит с повышением печёночных ферментов;
• гипофизит, тиреоидит и другие эндокринные нарушения;
• пневмонит;
• нефрит;
• реже — миокардит, неврологические и гематологические осложнения.

Иммуноопосредованные реакции могут возникать в любые сроки, в том числе после отмены препарата. При их развитии применяются кортикостероиды, а лечение может быть приостановлено или прекращено. Также возможны общие инфузионные реакции и повышенная утомляемость.

¶Значение и место в онкологии

Китруда стала одним из первых и наиболее широко применяемых ингибиторов PD-1, во многом определив развитие иммуноонкологии как самостоятельного направления. Препарат изменил подходы к лечению метастатической меланомы и немелкоклеточного рака лёгкого, где ранее возможности системной терапии были ограничены. Широкое применение получили комбинации ингибиторов контрольных точек с химиотерапией и другими таргетными средствами.

Одновременно обсуждаются вопросы стоимости терапии, доступности для пациентов и обоснованности расширения показаний. Значительная часть назначений опирается на определение биомаркеров, прежде всего уровня экспрессии PD-L1 и статуса микросателлитной нестабильности, что требует соответствующей лабораторной диагностики. Препарат входит в клинические рекомендации ряда профессиональных сообществ, включая онкологические ассоциации США и Европы, и применяется в государственных и частных системах здравоохранения многих стран.