Ивабрадин — ингибитор If-каналов¶

Ивабрадин (лат. ivabradinum, торговые наименования — Кораксан, Ирадин, Бравидин) — лекарственное средство, применяемое в кардиологии для снижения частоты сердечных сокращений. Относится к классу брадикардических (урежающих ритм) препаратов, механизм действия которых принципиально отличается от действия бета-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов. Действующее вещество блокирует так называемые If-каналы («funny channels», f-каналы) в клетках синоатриального узла, избирательно замедляя спонтанную диастолическую деполяризацию пейсмейкерных клеток. Международное непатентованное наименование — ивабрадин; химическое название — 3-{3-[({(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил}метил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он.

¶История создания

Ивабрадин был разработан французской фармацевтической компанией Servier в 1980-х — 1990-х годах в рамках поиска средств, снижающих частоту сердечных сокращений без влияния на сократимость миокарда и тонус сосудов. Первые публикации о новом классе соединений, избирательно подавляющих If-ток в синоатриальном узле, появились в середине 1990-х. В 2005 году ивабрадин был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения стабильной стенокардии у пациентов с синусовым ритмом, а в 2012 году — для терапии хронической сердечной недостаточности. В России препарат зарегистрирован под торговым названием Кораксан. В 2019 году истёк основной патент, после чего появились воспроизведённые (дженерические) препараты.

¶Механизм действия

Ключевая особенность ивабрадина — селективное ингибирование If-каналов, воротных каналов, активирующихся при гиперполяризации мембраны пейсмейкерных клеток синоатриального узла. Эти каналы обеспечивают медленный входящий ток ионов натрия и калия, который определяет скорость спонтанной диастолической деполяризации и, следовательно, автоматизм узла.

Блокируя If-каналы, ивабрадин:

• удлиняет время между последовательными спонтанными деполяризациями;
• снижает частоту синусового ритма в покое и при нагрузке;
• не влияет на сократимость миокарда, проводимость и артериальное давление;
• не вызывает бронхоспазма и не ухудшает периферическое кровообращение.

Именно «чистое» урежение ритма отличает ивабрадин от бета-адреноблокаторов, действующих через адренорецепторы и обладающих множеством дополнительных эффектов. Действие препарата зависит от частоты ритма: чем выше исходная частота, тем выраженнее эффект (так называемая «частото-зависимая» блокада).

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

Препарат применяется у взрослых; эффективность и безопасность у детей изучены недостаточно.

¶Фармакокинетика

Ивабрадин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность составляет около 40 % из-за эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа после приёма. Связь с белками плазмы — около 70 %. Метаболизируется преимущественно в печени ферментом CYP3A4 с образованием активного метаболита N-десметилированного производного. Период полувыведения — около 11 часов. Выводится в основном с калом и мочой. Пища замедляет всасывание, но не изменяет общую биодоступность.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с урежением ритма и зрительными нарушениями:

• брадикардия;
• «фосфены» — светящиеся пятна или вспышки в поле зрения (обусловлены наличием If-каналов в сетчатке);
• головная боль, головокружение;
• артериальная гипертензия или гипотензия;
• тошнота, запор.

Противопоказания включают:

• брадикардию (частота менее 60 уд/мин до начала терапии);
• синдром слабости синусового узла, синоатриальную блокаду;
• кардиогенный шок, острый инфаркт миокарда;
• тяжёлую артериальную гипотензию;
• тяжёлую печёночную недостаточность;
• одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, кларитромицина);
• беременность и период лактации.

¶Взаимодействия

Поскольку ивабрадин метаболизируется CYP3A4, его концентрация существенно меняется при совместном применении с индукторами и ингибиторами этого фермента. Ингибиторы CYP3A4 (азоловые противогрибковые, макролиды, некоторые антиретровирусные средства, грейпфрутовый сок) повышают концентрацию и риск брадикардии. Индукторы (рифампицин, зверобой, некоторые противоэпилептические средства) снижают эффективность. Одновременный приём с верапамилом или дилтиаземом требует осторожности.

¶Место в терапии

Ивабрадин рассматривается как альтернатива или дополнение к бета-адреноблокаторам, особенно у пациентов с противопоказаниями к последним (бронхиальная астма, тяжёлая гипотензия, декомпенсированный сахарный диабет). Крупные клинические исследования показали снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности при добавлении ивабрадина к стандартной терапии, однако влияние на общую смертность остаётся предметом дискуссий. Препарат включён в клинические рекомендации по стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности ряда стран, в том числе в российские.