Инкретиновые препараты в диабетологии¶

Инкретиновые препараты — класс сахароснижающих лекарственных средств, действие которых основано на усилении или имитации эффектов инкретиновых гормонов — глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Применяются в терапии сахарного диабета 2-го типа, а отдельные представители — также при ожирении. Ключевая особенность этих средств — глюкозозависимый механизм действия, при котором стимуляция секреции инсулина происходит преимущественно при повышенном уровне глюкозы крови, что снижает риск гипогликемии.

¶Физиологические основы

Инкретины — гормоны, вырабатываемые энтероэндокринными L- и K-клетками тонкой кишки в ответ на поступление пищи. Они усиливают секрецию инсулина (инкретиновый эффект), подавляют секрецию глюкагона, замедляют опорожнение желудка и снижают аппетит. У здорового человека на долю инкретинового эффекта приходится значительная часть постпрандиального инсулинового ответа. При сахарном диабете 2-го типа этот эффект ослаблен, что и стало обоснованием для создания препаратов, воздействующих на инкретиновую систему.

¶Классификация

Выделяют две основные группы:

• Агонисты рецепторов ГПП-1 (инкретиновые миметики) — синтетические аналоги или структурные модификации ГПП-1, устойчивые к действию фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Вводятся подкожно (экзенатид, лираглутид, дулаглутид, семаглутид) либо перорально (семаглутид в таблетированной форме).
• Ингибиторы ДПП-4 (глиптины) — ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин. Блокируют фермент, разрушающий эндогенные инкретины, повышая их концентрацию. Принимаются внутрь.

Отдельно рассматриваются двойные агонисты ГПП-1 и ГИП (например, тирзепатид), воздействующие одновременно на оба рецептора.

¶Механизм действия

Агонисты ГПП-1 напрямую связываются с рецепторами на β-клетках поджелудочной железы, стимулируя глюкозозависимую секрецию инсулина, и на α-клетках, снижая выработку глюкагона. Ингибиторы ДПП-4 действуют опосредованно, продлевая жизнь собственных инкретинов. Обе группы замедляют эвакуацию содержимого желудка и способствуют снижению массы тела, причём у агонистов ГПП-1 этот эффект выражен сильнее.

¶Применение

Препараты применяются при сахарном диабете 2-го типа как в монотерапии, так и в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, инсулином. Агонисты ГПП-1 с доказанным кардиопротективным действием (лираглутид, дулаглутид, семаглутид) рекомендованы пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Отдельные представители (лираглутид, семаглутид, тирзепатид) одобрены для лечения ожирения.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные явления — тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; они обычно ослабевают по мере продолжения терапии. Редкие, но серьёзные риски включают панкреатит. Ингибиторы ДПП-4 отличаются лучшей переносимостью и нейтральным влиянием на массу тела. Препараты не применяются при сахарном диабете 1-го типа и при диабетическом кетоацидозе. При тяжёлой почечной недостаточности требуется коррекция доз.

¶Значение

Инкретиновая терапия стала одним из наиболее динамично развивающихся направлений диабетологии. Она позволила расширить арсенал средств, не вызывающих гипогликемию и способствующих снижению веса, а также впервые обеспечила доказанное снижение сердечно-сосудистых рисков у пациентов с диабетом 2-го типа.