Инкретиновая терапия в диабетологии¶

Инкретиновая терапия в диабетологии — класс сахароснижающих методов лечения сахарного диабета 2-го типа, основанный на усилении или имитации действия инкретиновых гормонов — глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны вырабатываются клетками кишечника в ответ на приём пищи и стимулируют секрецию инсулина глюкозозависимым образом. Терапия включает два основных направления: агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), разрушающего инкретины.

¶Физиологические основы

Инкретиновый эффект — вклад гормонов кишечника в постинсультную секрецию инсулина — был описан в 1960-х годах. У здоровых людей он обеспечивает до 50–70 % инсулинового ответа на пероральную глюкозу. При сахарном диабете 2-го типа этот эффект ослаблен, что и стало мишенью для фармакотерапии.

Ключевые эффекты ГПП-1:

• стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона (глюкозозависимо);
• замедление опорожнения желудка;
• снижение аппетита через центральные механизмы;
• потенциальное кардио- и нефропротективное действие.

¶Классы препаратов

¶Агонисты рецепторов ГПП-1

Синтетические аналоги ГПП-1 устойчивы к действию ДПП-4 и действуют значительно дольше нативного гормона. По длительности действия делятся на короткодействующие (эксенатид, лираглутид) и длительнодействующие (дулаглутид, семаглутид, эксенатид пролонгированного действия). Вводятся подкожно; семаглутид существует и в пероральной форме.

Препараты этой группы обеспечивают выраженное снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) и массы тела. Ряд крупных исследований (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND) показал снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска.

¶Ингибиторы ДПП-4

Глиптины (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин) блокируют фермент, разрушающий эндогенные инкретины, повышая их концентрацию. Это пероральные препараты с умеренным сахароснижающим эффектом, нейтральным влиянием на массу тела и низким риском гипогликемии. Кардиоваскулярных преимуществ, сопоставимых с агонистами ГПП-1, у них не выявлено.

¶Двойные и тройные агонисты

Разрабатываются тирзепатид (агонист ГПП-1 и ГИП) и другие молекулы, воздействующие одновременно на несколько рецепторов. Тирзепатид показал рекордное снижение массы тела и HbA1c в программе SURPASS.

¶Клиническое применение

Инкретиновая терапия занимает место в алгоритмах лечения диабета 2-го типа после метформина или в комбинации с ним. Приоритет отдаётся пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, хронической болезнью почек, ожирением. Агонисты ГПП-1 также одобрены для терапии ожирения (лираглутид, семаглутид, тирзепатид).

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные явления — желудочно-кишечные: тошнота, рвота, диарея, запор. Они чаще возникают в начале лечения и при наращивании дозы. Обсуждается связь агонистов ГПП-1 с риском панкреатита и медуллярного рака щитовидной железы (для эксенатида и лираглутида), однако причинная связь не подтверждена. Ингибиторы ДПП-4 в целом лучше переносятся.

¶Значение

Инкретиновая терапия изменила подход к лечению диабета 2-го типа, объединив контроль гликемии со снижением массы тела и кардиопротекцией. Дальнейшее развитие связано с мультиагонистами и пероральными формами пептидов.