Ингибиторы ароматазы в медицине¶

Ингибиторы ароматазы — группа лекарственных препаратов, блокирующих фермент ароматазу (кодируется геном CYP19A1), который катализирует превращение андрогенов в эстрогены. За счёт подавления этого процесса препараты снижают концентрацию эстрогенов в организме, что делает их ключевым классом эндокринной терапии гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Применяются также при ряде других состояний, связанных с избытком эстрогенов.

¶Механизм действия

Ароматаза относится к семейству цитохромов P450 и локализуется в эндоплазматическом ретикулуме клеток яичников, жировой ткани, плаценты, костной ткани и ряда других. Фермент последовательно превращает андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол путём ароматизации стероидного кольца A.

Ингибиторы ароматазы связываются с каталитическим центром фермента или с его гемовой группой, препятствуя связыванию андрогенного субстрата. У женщин в постменопаузе, когда яичники уже не вырабатывают эстрогены в значимых количествах, основным источником гормонов становится периферическая конверсия андрогенов в жировой и мышечной ткани. Именно этот путь подавляется ингибиторами ароматазы, что позволяет снизить уровень эстрогенов на 80–95 % и более.

¶Классификация

По химической структуре и механизму связывания выделяют два основных типа.

По поколениям различают препараты первого поколения (аминоглутетимид, тестолактон), второго (форместан, фадрозол) и третьего (анастрозол, летрозол, экземестан). В клинической практике используются преимущественно средства третьего поколения как наиболее селективные и эффективные.

¶Применение

¶Рак молочной железы

Основное показание — гормоноположительный (рецептор-положительный по эстрогенам) рак молочной железы у женщин в постменопаузе. Ингибиторы ароматазы применяются:

• в адъювантном режиме после операции для снижения риска рецидива;
• в неоадъювантной терапии для уменьшения опухоли до хирургического вмешательства;
• при метастатическом заболевании как терапия первой или второй линии.

Согласно крупным клиническим исследованиям, у постменопаузальных пациенток ингибиторы ароматазы превосходят тамоксифен по снижению частоты рецидивов, хотя профили побочных эффектов у этих групп различаются.

¶Другие показания

• Индукция овуляции при бесплодии (летрозол как альтернатива кломифену).
• Эндометриоз и связанные с ним болевые синдромы.
• Гинекомастия и некоторые формы мужского бесплодия, связанные с повышенным уровнем эстрогенов.
• Задержка роста у подростков (в отдельных протоколах, вне основной регистрации).

¶Побочные эффекты

Поскольку ингибиторы ароматазы резко снижают уровень эстрогенов, их применение сопровождается симптомами эстрогеновой недостаточности:

• приливы и потливость;
• сухость слизистых, вульвовагинальная атрофия;
• снижение минеральной плотности костной ткани, повышенный риск остеопороза и переломов;
• артралгии и миалгии;
• повышение уровня холестерина, умеренный кардиоваскулярный риск;
• утомляемость, изменения настроения.

Для профилактики костных осложнений назначают препараты кальция и витамин D, бисфосфонаты, деносумаб, а также регулярный контроль плотности костной ткани.

¶Сравнение с тамоксифеном

Тамоксифен действует иначе — блокирует эстрогеновые рецепторы, а не синтез гормонов. Различия в профиле:

• ингибиторы ароматазы эффективнее снижают риск рецидива у постменопаузальных женщин, но чаще вызывают остеопороз и артралгии;
• тамоксифен повышает риск тромбозов и рака эндометрия, но лучше переносится в отношении костной ткани;
• у женщин в пременопаузе ингибиторы ароматазы в монотерапии не применяются, так как обратная связь через гипофиз повышает выработку гонадотропинов и стимулирует яичники; в этих случаях требуется подавление функции яичников.

¶История

Аминоглутетимид, первый клинически применявшийся ингибитор ароматазы, был внедрён в 1970-х годах, но отличался низкой селективностью и серьёзными побочными эффектами. В 1990-х появились селективные нестероидные препараты третьего поколения — анастрозол и летрозол, а затем стероидный экземестан. Эти средства стали стандартом эндокринотерапии рака молочной железы у постменопаузальных пациенток.

¶Лекарственные взаимодействия

Экземестан метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4, поэтому мощные индукторы или ингибиторы этого фермента могут изменять его концентрацию. Анастрозол и летрозол в меньшей степени зависят от CYP3A4, но при одновременном приёме с тамоксифеном их эффективность может снижаться. Не рекомендуется сочетание с эстрогенсодержащими препаратами, поскольку они нивелируют терапевтический эффект.

¶Современное состояние

Ингибиторы ароматазы остаются одним из наиболее изученных классов противоопухолевых средств. Ведутся исследования комбинаций с ингибиторами CDK4/6, mTOR и PI3K, а также изучается их роль при других гормонозависимых опухолях. Актуальной задачей остаётся управление побочными эффектами и повышение приверженности длительной терапии, которая может продолжаться 5–10 лет.