Деносумаб: механизм действия и применение¶

Деносумаб — рекомбинантное моноклональное антитело человека (иммуноглобулин G2), применяемое в медицине для подавления костной резорбции. Препарат представляет собой полностью человеческое антитело, которое связывается с лигандом рецептора активатора ядерного фактора каппа-B (RANKL) и нейтрализует его биологическую активность. Выпускается в виде раствора для подкожного введения под торговыми наименованиями «Пролиа» и «Эксджива» (различаются дозировками и показаниями).

¶Механизм действия

Костный метаболизм регулируется системой RANK/RANKL/OPG. Белок RANKL, экспрессируемый остеобластами и стромальными клетками, связывается с рецептором RANK на поверхности остеокластов и их предшественников, что запускает их дифференцировку, активацию и выживание — то есть усиливает разрушение костной ткани. Естественным «ловушкой» для RANKL служит остеопротегерин (OPG), который блокирует это взаимодействие.

Деносумаб воспроизводит эффект OPG: обладая высоким сродством к RANKL, он конкурентно препятствует его связыванию с RANK. В результате подавляется образование, функционирование и выживание остеокластов, снижается костная резорбция и увеличивается минеральная плотность кости. Действие носит обратимый характер: после прекращения терапии эффект постепенно утрачивается.

¶Фармакокинетика

При подкожном введении биодоступность составляет около 60 %. Максимальная концентрация достигается через 10–14 дней. Период полувыведения — в среднем 25–28 суток, что позволяет вводить препарат один раз в 6 месяцев при большинстве показаний. Выведение происходит преимущественно через ретикулоэндотелиальную систему, а не через почки, поэтому коррекция дозы при почечной недостаточности обычно не требуется.

¶Применение

¶Остеопороз

Основное показание — постменопаузальный остеопороз у женщин с высоким риском переломов, а также остеопороз у мужчин. Препарат снижает риск переломов позвонков, бедра и других локализаций. Вводится в дозе 60 мг подкожно раз в полгода.

¶Костные метастазы

При солидных опухолях с метастазами в кости (рак молочной железы, простаты и др.) деносумаб в дозе 120 мг каждые 4 недели применяется для профилактики скелетных осложнений — патологических переломов, компрессии спинного мозга, необходимости лучевой терапии или хирургии.

¶Другие показания

• Гигантоклеточная опухоль кости (неоперабельная или требующая отсрочки операции).
• Потеря костной массы, вызванная длительной терапией глюкокортикоидами или гормональной абляцией.
• Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные явления — боль в спине и конечностях, артралгия, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит. К серьёзным рискам относятся:

• гипокальциемия (требует контроля кальция и витамина D до начала терапии);
• инфекции, включая инфекции кожи и мочевыводящих путей;
• остеонекроз челюсти при длительном применении, особенно на фоне стоматологических вмешательств;
• атипичные переломы бедренной кости (редко).

Деносумаб не рекомендуется применять при беременности и при выраженной гипокальциемии. Препарат не проникает через плаценту в значимых количествах во II–III триместрах, однако данных ограничено.

¶Место в терапии

Деносумаб относится к антирезорбтивным средствам наряду с бисфосфонатами. По сравнению с ними он обладает более выраженным и быстрым приростом минеральной плотности кости, но требует регулярных инъекций и не накапливается в костной ткани. При отмене препарата наблюдается ускоренная потеря костной массы, поэтому прекращение лечения обычно сопровождается переходом на другой антирезорбтивный препарат. Деносумаб включён в клинические рекомендации по лечению остеопороза ряда стран как препарат первой или второй линии у пациентов с высоким риском переломов.