Бисфосфонаты: класс лекарственных средств¶

Бисфосфонаты — класс синтетических лекарственных препаратов, подавляющих резорбцию (разрушение) костной ткани. По химическому строению представляют собой аналоги неорганического пирофосфата, в котором атом кислорода между двумя фосфатными группами замещён атомом углерода (связь P—C—P). Это замещение делает молекулу устойчивой к ферментативному гидролизу и позволяет ей прочно связываться с минеральным компонентом кости — гидроксиапатитом. Применяются главным образом для лечения остеопороза, болезни Педжета, гиперкальциемии на фоне злокачественных опухолей и костных метастазов.

¶История

Синтез бисфосфонатов впервые осуществили в 1865 году немецкие химики, однако биологическая активность этих соединений была обнаружена значительно позже. В 1960-х годах при изучении пирофосфатов выяснилось, что они препятствуют кальцификации тканей, но быстро разрушаются в организме. Замена кислородного мостика на углеродный позволила получить стабильные соединения, сохранившие сродство к костной ткани. Первым клиническим применением стало лечение заболеваний с избыточной костной резорбцией. С 1970-х годов началось использование этидроната, а в 1990-х широкое распространение получили азотсодержащие бисфосфонаты — алендронат, ризедронат, затем золедроновая кислота.

¶Классификация

Бисфосфонаты делят на две основные группы в зависимости от наличия атома азота в боковой цепи.

Азотсодержащие препараты, в свою очередь, подразделяют по способу введения (пероральные и внутривенные) и по химической структуре аминогруппы (первичные, третичные амины, гетероциклические соединения).

¶Механизм действия

Ключевое свойство бисфосфонатов — избирательное накопление в костной ткани, особенно в участках активного ремоделирования. Препарат связывается с гидроксиапатитом и поглощается остеокластами — клетками, разрушающими кость. Дальнейший эффект зависит от типа молекулы:

• Неазотсодержащие включаются в метаболизм остеокласта, образуя токсичные для клетки метаболиты, что приводит к её гибели.
• Азотсодержащие нарушают внутриклеточные сигнальные пути, в частности подавляют фермент фарнезилпирофосфатсинтазу, что ведёт к нарушению работы цитоскелета и апоптозу остеокласта.

Результат — снижение скорости костной резорбции, что при остеопорозе позволяет сохранить или увеличить минеральную плотность кости и уменьшить риск переломов.

¶Применение

Основные показания к назначению:

• постменопаузальный и сенильный остеопороз;
• остеопороз у мужчин и на фоне глюкокортикоидной терапии;
• болезнь Педжета (деформирующий остеит);
• гиперкальциемия, вызванная злокачественными новообразованиями;
• костные метастазы при раке молочной железы и простаты;
• профилактика потери костной массы при длительной иммобилизации.

Формы выпуска включают таблетки для приёма внутрь и растворы для внутривенного введения. Пероральные препараты требуют строгого соблюдения правил приёма: их принимают натощак, запивая чистой водой, с сохранением вертикального положения тела не менее 30 минут — это снижает риск раздражения пищевода.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с желудочно-кишечным трактом: изжога, эзофагит, язвы пищевода и желудка. Внутривенные формы могут вызывать гриппоподобный синдром, лихорадку, мышечные боли, гипокальциемию. Редкое, но серьёзное осложнение длительной терапии — остеонекроз челюсти, чаще возникающий после стоматологических вмешательств, а также атипичные переломы бедренной кости при многолетнем приёме.

Препараты противопоказаны при гипокальциемии, тяжёлой почечной недостаточности, заболеваниях пищевода. Перед началом лечения оценивают уровень кальция и витамина D в крови, при необходимости назначают их коррекцию.

¶Значение в медицине

Бисфосфонаты остаются одним из базовых классов средств для лечения метаболических заболеваний костей. Наряду с ними применяются деносумаб, терипаратид и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, однако бисфосфонаты выделяются способностью накапливаться в кости и сохранять эффект после прекращения курса. Длительность терапии обычно составляет от трёх до пяти лет с последующей переоценкой риска переломов.