Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов¶

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР, англ. selective estrogen receptor modulators, SERM) — класс синтетических нестероидных соединений, которые связываются с эстрогеновыми рецепторами (ЭР) и проявляют тканеспецифичное действие: в одних тканях действуют как агонисты эстрогена, в других — как антагонисты или обладают смешанным эффектом. Такая избирательность отличает их от чистых агонистов (например, эстрадиола) и чистых антагонистов (например, фулвестранта).

¶Механизм действия

Эстрогеновые рецепторы существуют в двух основных изоформах — ЭРα и ЭРβ, по-разному распределённых по тканям. Молекула СМЭР связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора, но вызывает иную конформацию белка, чем эстрадиол. В результате меняется набор коактиваторов и корепрессоров, привлекаемых к комплексу, а также активность доменов AF-1 и AF-2.

Ключевые факторы тканеспецифичности:

• соотношение изоформ ЭРα и ЭРβ в клетке;
• набор корегуляторных белков;
• особенности промоторов генов-мишеней;
• локальный метаболизм и концентрация лиганда.

Именно поэтому один и тот же препарат может стимулировать эндометрий, но блокировать рецепторы в молочной железе.

¶Классификация

СМЭР делят по химической структуре и клиническому применению:

Отдельно выделяют «идеальные» СМЭР, которые действовали бы как агонист в костях и сердечно-сосудистой системе, но как антагонист в молочной железе и матке; полностью таких препаратов пока не создано.

¶Применение

¶Онкология

Тамоксифен — базовый препарат адъювантной терапии ЭР-положительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе и пременопаузе. Он снижает риск рецидива и смертности. Ралоксифен одобрен для профилактики инвазивного рака молочной железы у женщин с повышенным риском.

¶Остеопороз

Ралоксифен и баzedоксифен увеличивают минеральную плотность костной ткани, снижая риск переломов позвонков у женщин в постменопаузе.

¶Гинекология

Кломифена цитрат используется для стимуляции овуляции при ановуляторном бесплодии. Тамоксифен также применяется в схемах индукции овуляции.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций отражает тканеспецифичность:

• приливы жара (следствие центрального антиэстрогенного действия);
• повышенный риск венозной тромбоэмболии;
• при тамоксифене — риск рака эндометрия и гиперплазии;
• при ралоксифене — тромбозы и судороги в ногах;
• возможны нарушения менструального цикла, влагалищные кровотечения.

Пациенткам с тромбофилией и венозными тромбозами в анамнезе СМЭР противопоказаны.

¶История и развитие

Первый СМЭР — кломифен — синтезирован в конце 1950-х годов. Тамоксифен вошёл в клиническую практику в 1970-х и стал одним из первых таргетных противоопухолевых препаратов. Ралоксифен одобрен в 1997 году. Дальнейшее направление — создание тканеселективных соединений с улучшенным профилем безопасности, включая препараты для лечения менопаузальных симптомов без стимуляции эндометрия.

¶Значение

СМЭР — пример успешной реализации принципа тканеспецифичной фармакологии. Они позволили разделить полезные и нежелательные эффекты эстрогенов, что применяется в онкологии, эндокринологии и гинекологии. Изучение их механизмов способствовало развитию представлений о корегуляторах рецепторов и селективности лекарств в целом.