Модуляторы эстрогеновых рецепторов: класс препаратов¶

Модуляторы эстрогеновых рецепторов — класс лекарственных препаратов, которые связываются с эстрогеновыми рецепторами (ER) и оказывают на них тканеспецифическое действие: в одних тканях ведут себя как агонисты (активируют рецептор), в других — как антагонисты (блокируют его). Это отличает их от чистых агонистов (например, эстрадиола) и чистых антиэстрогенов. Основные представители — таможсифен, торемифен, ралоксифен, а также фулвестрант, относящийся к селективным модуляторам с преимущественно антагонистическим действием.

¶Механизм действия

Эстрогеновые рецепторы существуют в двух изоформах — ERα и ERβ, различающихся распределением в тканях. Лиганд, связавшись с рецептором, вызывает изменение его конформации. В зависимости от структуры лиганда и типа ткани рецептор либо привлекает коактиваторы (тогда запускается экспрессия эстроген-зависимых генов), либо корепрессоры (тогда транскрипция подавляется). Ключевую роль играет набор корегуляторных белков в конкретной клетке — именно он определяет, сработает препарат как агонист или как антагонист.

¶Классификация

По химическому строению и клиническому применению выделяют несколько групп:

¶Клиническое применение

¶Рак молочной железы

Таможсифен — базовый препарат адъювантной терапии эстроген-положительных опухолей. В опухолевой ткани молочной железы он действует как антагонист, блокируя пролиферативный сигнал. Стандартный курс — 5–10 лет. Торемифен применяется как альтернатива при непереносимости таможсифена.

¶Костная ткань

В костях ралоксифен и таможсифен ведут себя как агонисты: поддерживают минеральную плотность и снижают риск переломов у женщин в постменопаузе. Это отличает их от чистых антиэстрогенов, которые костную массу уменьшают.

¶Другие эффекты

В эндометрии таможсифен проявляет агонистическую активность, что повышает риск гиперплазии и рака матки — важное ограничение его применения. Ралоксифен в матке нейтрален или антагонистичен, поэтому лишён этого недостатка.

¶Побочные эффекты

Спектр нежелательных реакций отражает тканеспецифичность действия:

• приливы и потливость (следствие антиэстрогенного влияния на гипоталамус);
• повышенный риск венозной тромбоэмболии;
• гиперплазия и рак эндометрия (таможсифен);
• катаракта, редко — ретинопатия;
• мышечно-скелетные боли.

¶История и значение

Таможсифен был синтезирован в 1960-х годах и первоначально рассматривался как контрацептив; его противоопухолевые свойства выявили позднее. В 1977 году он одобрен для лечения рака молочной железы. Термин «селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов» (SERM) закрепился в 1990-х, когда стало ясно, что действие препаратов зависит от ткани. Появление ралоксифена расширило применение класса на остеопороз. Класс остаётся предметом исследований: разрабатываются модуляторы третьего поколения с улучшенным профилем безопасности.