Ралоксифен — модулятор эстрогеновых рецепторов¶

Ралоксифен — синтетический нестероидный препарат из группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР), применяемый главным образом для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. По химической структуре представляет собой производное бензотиофена (гидрохлорид ралоксифена). Относится к лекарственным средствам, действующим на костную ткань и минеральный обмен.

¶Механизм действия

Ралоксифен связывается с эстрогеновыми рецепторами (ER), но в отличие от эстрогенов действует по-разному в зависимости от ткани — свойство, обозначаемое термином «селективность».

• В костной ткани препарат проявляет эстрогеноподобное (агонистическое) действие: снижает резорбцию кости остеокластами, уменьшает потерю костной массы и снижает риск переломов.
• В молочной железе и эндометрии ралоксифен действует как антагонист эстрогенов, не стимулируя пролиферацию этих тканей.
• В сердечно-сосудистой системе и липидном обмене эффект частично эстрогеноподобный: снижает уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности.

Молекулярно действие опосредовано взаимодействием комплекса «препарат — рецептор» с различными коактиваторами и корепрессорами в разных тканях, что и объясняет тканеспецифичность.

¶Применение

Основные показания:

• профилактика и лечение остеопороза у женщин в постменопаузе;
• снижение риска инвазивного рака молочной железы у женщин с повышенным риском (в ряде стран);
• в некоторых случаях — при определённых состояниях, связанных с дефицитом эстрогенов.

Препарат принимается внутрь, обычно в суточной дозе 60 мг. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь ралоксифен быстро всасывается, однако обладает низкой биодоступностью (около 2 %) из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень. Связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени с образованием глюкуронидных конъюгатов, которые выводятся преимущественно с желчью и калом; часть — с мочой. Период полувыведения составляет около 27 часов.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции: приливы, судороги мышц ног, периферические отёки, гриппоподобный синдром. Серьёзные риски включают повышенную склонность к венозным тромбоэмболиям (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии), поэтому препарат противопоказан при наличии или в анамнезе тромбоэмболических заболеваний.

Противопоказания также включают:

• беременность и период грудного вскармливания;
• повышенную чувствительность к компонентам;
• печёночную недостаточность;
• необъяснимые маточные кровотечения.

¶История и место в терапии

Ралоксифен был разработан в 1980-х годах и одобрен в США в 1997 году для профилактики остеопороза, а позднее — для его лечения. Он стал одним из первых широко применяемых СМЭР и рассматривался как альтернатива заместительной гормональной терапии для женщин, которым она противопоказана. Длительные исследования (в частности, программа MORE) показали снижение риска переломов позвонков, но также выявили повышение риска тромбоэмболий и отсутствие защитного эффекта в отношении ишемической болезни сердца, что ограничило его применение у части пациенток.

¶Сравнение с другими СМЭР

Ралоксифен отличается от тамоксифена тем, что стимулирует эндометрий в меньшей степени, что снижает риск гиперплазии и рака матки.