Бисфосфонаты: класс и механизм действия¶

Бисфосфонаты — класс синтетических лекарственных препаратов, применяемых преимущественно для лечения заболеваний, связанных с повышенной резорбцией костной ткани. По химическому строению представляют собой аналоги неорганического пирофосфата, в котором атом кислорода между двумя фосфатными группами замещён атомом углерода (структура P—C—P). Это замещение делает молекулу устойчивой к ферментативному гидролизу и позволяет ей связываться с минеральной фазой кости.

¶Химическое строение

Молекула бисфосфоната состоит из двух фосфонатных групп, соединённых центральным атомом углерода, к которому присоединены два боковых радикала (R¹ и R²). Радикал R¹, как правило, содержит гидроксильную группу и определяет сродство к гидроксиапатиту кости. Радикал R² определяет биологическую активность и силу действия препарата. Именно строение R² лежит в основе деления бисфосфонатов на поколения.

¶Классификация

По наличию атома азота в боковой цепи выделяют две основные группы:

По поколениям: первое — этидронат и клодронат; второе — алендронат, памидронат; третье — ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота.

¶Механизм действия

Основная мишень бисфосфонатов — остеокласты, клетки, разрушающие костную ткань. Препараты обладают высоким сродством к гидроксиапатиту и накапливаются в участках активной костной резорбции.

Азотсодержащие бисфосфонаты ингибируют фермент фарнезилпирофосфатсинтазу мевалонатного пути. Это нарушает посттрансляционный преилирование малых ГТФ-аз (Rab, Rho, Rac, Cdc42), необходимых для поддержания цитоскелета и функции остеокласта. В результате остеокласт теряет способность к формированию гофрированной каёмки, нарушается его прикрепление к костной поверхности, и клетка подвергается апоптозу.

Не содержащие азот бисфосфонаты (например, клодронат) включаются в метаболизм клетки с образованием токсичных аналогов аденозинтрифосфата, что приводит к гибели остеокласта независимо от пути преилирования.

Помимо прямого действия на остеокласты, бисфосфонаты влияют на остеобласты и остеоциты, снижая их апоптоз, а также обладают противоопухолевым и антиангиогенным эффектом.

¶Показания к применению

• Остеопороз (постменопаузальный, сенильный, глюкокортикоидный);
• болезнь Педжета;
• гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях;
• костные метастазы (множественная миелома, рак молочной и предстательной железы);
• остеогенез несовершенный;
• фиброзная дисплазия.

¶Фармакокинетика

Бисфосфонаты плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (биодоступность при пероральном приёме — менее 1 %), поэтому их принимают натощак, запивая водой, с последующим воздержанием от еды. Около половины всосавшейся дозы быстро захватывается костной тканью, остальное выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения из кости может достигать нескольких лет.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые — нарушения со стороны верхних отделов ЖКТ (эзофагит, язвы пищевода), особенно при несоблюдении правил приёма. Редкие, но серьёзные осложнения: остеонекроз челюсти (чаще при внутривенном введении на фоне стоматологических вмешательств), атипичные переломы бедренной кости при длительном приёме, гипокальциемия, фибрилляция предсердий. Внутривенные формы могут вызывать гриппоподобный синдром и нарушение функции почек.

¶История и значение

Первые бисфосфонаты синтезированы в середине XIX века, но их медицинское применение началось в 1960–1970-х годах с изучения этидроната при кальцификации тканей. В дальнейшем были созданы азотсодержащие препараты, значительно превосходящие по силе действия. Бисфосфонаты остаются одним из базовых классов средств для терапии остеопороза и костных осложнений онкологических заболеваний, наряду с деносумабом и препаратами паратгормона.