Иксабепилон в терапии рака молочной железы¶

Иксабепилон — противоопухолевый лекарственный препарат из группы цитостатиков, полусинтетическое производное эпотилона B. Применяется в форме конъюгата с альбумином под торговым наименованием Абраксан (в русскоязычной практике встречается также слитное написание «АМЕДАРТ» — по названию производителя, компании Amadart). Препарат используется преимущественно для лечения метастатического рака молочной железы, а также при некоторых других солидных опухолях.

¶Химическая природа и механизм действия

Иксабепилон относится к классу эпотилонов — соединений природного происхождения, впервые выделенных из миксобактерии Sorangium cellulosum. В отличие от таксанов (паклитаксел, доцетаксел), эпотилоны связываются с β-тубулином в ином сайте и стабилизируют микротрубочки, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе митоза и последующему апоптозу опухолевых клеток.

Ключевая особенность иксабепилона — его высокая липофильность и низкая растворимость в воде. Для решения проблемы доставки препарат был создан в виде наночастиц, связанных с человеческим сывороточным альбумином. Такая технология (nab-технология, от англ. nanoparticle albumin-bound) позволяет отказаться от токсичных растворителей на основе полиоксиэтилированного касторового масла (Кремофор EL), которые применяются в классических формуляциях паклитаксела и часто вызывают тяжёлые реакции гиперчувствительности.

¶История разработки

Эпотилоны были открыты в 1980-х годах в ходе скрининга природных соединений. Иксабепилон получен путём химической модификации эпотилона B. Клинические испытания препарата проводились с начала 2000-х годов. В 2007 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило иксабепилон (Абраксан) для лечения метастатического рака молочной железы после неэффективности антрациклинов. Позднее показания были расширены: в 2012 году — на немелкоклеточный рак лёгкого в комбинации с карбоплатином, в 2013 году — на метастатический аденокарцинома поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

¶Показания и применение

Основные направления клинического применения иксабепилона:

При раке молочной железы препарат вводится внутривенно капельно, обычно каждые три недели. Дозировка подбирается индивидуально с учётом площади поверхности тела, функции печени и гематологических показателей. При раке поджелудочной железы применяется еженедельный режим в комбинации с гемцитабином.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения наночастицы альбумина быстро диссоциируют, а иксабепилон распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы высокое. Метаболизм осуществляется преимущественно в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP2C8 и CYP3A4). Выведение — главным образом через кишечник с желчью; почечная экскреция незначительна. Период полувыведения составляет около 27 часов. При печёночной недостаточности требуется снижение дозы.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности иксабепилона в целом сходен с другими таксан-содержащими схемами, однако благодаря отсутствию Кремофора EL частота острых реакций гиперчувствительности существенно ниже.

Наиболее частые нежелательные явления:

• Гематологические: нейтропения, анемия, тромбоцитопения; нейтропения обычно является дозолимитирующей.
• Неврологические: периферическая сенсорная нейропатия, которая носит кумулятивный характер и может требовать снижения дозы или отмены.
• Желудочно-кишечные: тошнота, диарея, стоматит, снижение аппетита.
• Дерматологические: алопеция, сыпь.
• Прочие: астения, миалгия, артралгия, повышение активности трансаминаз.

Серьёзные реакции гиперчувствительности возможны, но встречаются значительно реже, чем при применении растворитель-содержащих формуляций паклитаксела. Тем не менее премедикация кортикостероидами и антигистаминными средствами часто рекомендуется.

¶Противопоказания и особые указания

Препарат противопоказан при исходной нейтропении ниже 1500 клеток/мкл, при тяжёлой печёночной недостаточности, в период беременности и лактации. Женщинам детородного возраста необходимо использовать надёжную контрацепцию во время лечения. При развитии тяжёлой нейропатии или глубокой нейтропении лечение приостанавливают до восстановления показателей.

¶Место в клинической практике

Иксабепилон занимает нишу в лечении агрессивных и предлеченных форм рака молочной железы, а также в терапии метастатического рака поджелудочной железы, где комбинация с гемцитабином показала увеличение общей выживаемости по сравнению с монотерапией гемцитабином в крупном рандомизированном исследовании. Препарат рассматривается как альтернатива таксанам у пациентов с риском реакций гиперчувствительности или при невозможности применения стандартных растворителей.

Ведутся исследования по расширению показаний, в том числе при раке яичников, мочевого пузыря и некоторых других опухолях, а также в комбинациях с иммунотерапевтическими агентами.