Эпотилоны как класс противоопухолевых средств¶

Эпотилоны — класс противоопухолевых лекарственных средств нерастительного (полусинтетического и синтетического) происхождения, действующих на микродинамику тубулина. Основным представителем класса является эпотилон B (паклитил), а также его полусинтетическое производное иксабепилон. Эпотилоны связываются с β-субъединицей тубулина в сайте, отличном от сайта связывания таксанов, стабилизируют микротрубочки, вызывают остановку клеточного цикла в фазе G2/M и последующий апоптоз опухолевых клеток.

¶История открытия

Эпотилоны были выделены в 1987 году из миксобактерии Sorangium cellulosum (штамм So ce90), обнаруженной в образце почвы, собранном у берегов реки Замбези в Южной Африке. Исследования проводились в Германии (GBF, Брауншвейг) совместно с американской компанией Merck. Первоначально соединение получило обозначение «паклитил», однако из-за низкой доступности природного продукта и сложности его выделения дальнейшее развитие класса пошло по пути химической модификации.

Ключевым событием стало создание полусинтетического производного иксабепилона (BMS-247550), а также полностью синтетических аналогов — например, утиделона (эпотилон D). Это позволило преодолеть проблему дефицита сырья.

¶Механизм действия

В отличие от таксанов (паклитаксел, доцетаксел), которые связываются с внутренней поверхностью микротрубочек, эпотилоны взаимодействуют с наружной поверхностью β-тубулина в участке, перекрывающемся, но не идентичном таксоловому сайту. Следствие — стабилизация полимеров тубулина, подавление динамической нестабильности микротрубочек, нарушение митотического веретена и задержка деления клетки.

Важное отличие: эпотилоны сохраняют активность в отношении опухолевых клеток с мутациями, придающими устойчивость к таксанам, а также при гиперэкспрессии P-гликопротеина (в меньшей степени, чем таксаны, но всё же являются его субстратом).

¶Представители

Иксабепилон применяется при метастатическом раке молочной железы, резистентном к антрациклинам и таксанам, а также изучается при других солидных опухолях.

¶Применение и ограничения

Основные показания — рак молочной железы, простаты, лёгкого, яичников. Препараты вводятся внутривенно. Типичные нежелательные эффекты: периферическая нейропатия, нейтропения, утомляемость, алопеция, тошнота. Нейротоксичность считается дозолимитирующей.

К ограничениям класса относят:

• низкую биодоступность при пероральном приёме;
• необходимость внутривенного введения;
• развитие лекарственной устойчивости;
• сложность синтеза и высокую стоимость.

¶Значение

Эпотилоны представляют собой второй (после таксанов) класс стабилизаторов микротрубочек, вошедший в клиническую практику. Они расширили возможности терапии таксан-резистентных опухолей и стали основой для дальнейшего поиска синтетических аналогов с улучшенными фармакокинетическими свойствами.