Хиноксалины — класс синтетических антибактериальных средств¶

Хиноксалины — класс синтетических антибактериальных средств, в основе химической структуры которых лежит конденсированная бициклическая система хиноксалина (бензопиразина), состоящая из бензольного и пиразинового колец. К этой группе относятся как препараты, непосредственно содержащие хиноксалиновое ядро, так и их производные — в частности, фторхинолоны, у которых хинолоновый фрагмент формально родственен хиноксалиновой системе. Хиноксалины применяются преимущественно в урологии, оториноларингологии и хирургии для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными и некоторыми грамположительными бактериями.

¶История

Первые производные хиноксалина были синтезированы в конце XIX века, однако их антибактериальные свойства обнаружили значительно позже. Систематическое изучение соединений этого ряда началось в 1950–1960-е годы. В СССР в этот период были разработаны препараты на основе диоксидина (гидроксиметилхиноксалиндиоксида), которые нашли широкое применение в клинической практике. В дальнейшем развитие класса привело к созданию фторхинолонов — крупной группы антибиотиков, первый представитель которой появился в 1960-е годы, а массовое внедрение в медицину произошло в 1980-е.

¶Классификация

Хиноксалины подразделяют по химическому строению и механизму действия:

• Производные хиноксалиндиоксида — препараты на основе диоксидина и его аналогов.
• Хинолоны — соединения с хинолоновым ядром, обладающие антибактериальной активностью.
• Фторхинолоны — фторированные производные хинолонов, к которым относятся ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и другие.

По поколениям фторхинолоны делят на препараты I поколения (узкий спектр, преимущественно грамотрицательные бактерии), II поколения (расширенный спектр) и III–IV поколений (в том числе активные против анаэробов и некоторых грамположительных возбудителей).

¶Механизм действия

Основной механизм действия хиноксалинов связан с угнетением бактериальных ферментов — ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Эти ферменты отвечают за репликацию, рекомбинацию и репарацию бактериальной ДНК. Нарушение их работы приводит к невозможности нормального копирования генетического материала и гибели микробной клетки. Производные хиноксалиндиоксида, помимо этого, способны образовывать активные формы кислорода, повреждающие клеточные структуры бактерий.

¶Спектр активности

Хиноксалины действуют преимущественно на грамотрицательные микроорганизмы: кишечную палочку, клебсиеллы, протей, энтеробактер, синегнойную палочку. Часть препаратов активна в отношении стафилококков и других грамположительных бактерий. Диоксидин применяется местно и внутриполостно при гнойных процессах, вызванных полирезистентной микрофлорой.

¶Применение

Основные области применения:

• инфекции мочевыводящих путей и почек;
• инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов;
• гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и полостей;
• кишечные инфекции;
• некоторые инфекции, передающиеся половым путём.

Фторхинолоны назначают как системно (таблетки, растворы для инфузий), так и местно. Диоксидин используется главным образом наружно и внутриполостно из-за высокой токсичности при системном введении.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным реакциям относятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), центральной нервной системы (головная боль, головокружение, редко — судороги), кожные высыпания, фотосенсибилизация. Фторхинолоны ограниченно применяются у детей и подростков в период формирования костной ткани, а также при беременности и лактации. Известны случаи тендинитов и разрывов сухожилий на фоне их приёма. Диоксидин противопоказан при индивидуальной непереносимости и ряде состояний из-за токсичности.

¶Устойчивость микроорганизмов

Как и другие антибактериальные средства, хиноксалины подвержены проблеме резистентности. Бактерии вырабатывают устойчивость путём мутаций генов ДНК-гиразы, изменения проницаемости клеточной стенки или активного выведения препарата из клетки. Это требует рационального назначения препаратов и контроля за их применением в медицинской практике.