ГАМК-эргическая система в фармакологии¶
ГАМК-эргическая система — совокупность нейронов, синапсов, рецепторов и ферментов, функционально связанных с γ-аминомасляной кислотой (ГАМК, GABA) — основным тормозным нейромедиатором центральной нервной системы млекопитающих. В фармакологии под этим термином понимают также совокупность лекарственных средств, действие которых реализуется через ГАМК-рецепторы: анксиолитиков, противосудорожных, снотворных, миорелаксантов и средств для наркоза.
¶ГАМК как нейромедиатор
γ-Аминомасляная кислота синтезируется из глутамата ферментом глутаматдекарбоксилазой (GAD). После высвобождения в синаптическую щель ГАМК действует на рецепторы постсинаптической мембраны, а затем захватывается обратно пресинаптическими терминалями и глиальными клетками. Основной путь инактивации — трансаминирование с участием ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) с последующим окислением до сукцината в цикле Кребса.
В мозге ГАМК присутствует в высокой концентрации; на её долю приходится значительная часть синапсов коры, гиппокампа, мозжечка, базальных ганглиев. Тормозное действие ГАМК противоположно возбуждающему действию глутамата, и баланс этих двух систем определяет уровень возбудимости нервной ткани.
¶Типы рецепторов
| Тип | Класс | Механизм | Основные эффекты |
|---|---|---|---|
| ГАМК<sub>A</sub> | Ионотропный (Cl⁻-канал) | Быстрое повышение проницаемости для хлора, гиперполяризация | Седация, анксиолизис, сон, противосудорожное действие, миорелаксация |
| ГАМК<sub>B</sub> | Метаботропный (G-белок) | Активация K⁺-каналов, подавление Ca²⁺-каналов | Миорелаксация, антиноцицепция, торможение выброса медиаторов |
| ГАМК<sub>C</sub> | Ионотропный (Cl⁻-канал) | Медленный хлорный ток | Модуляция зрительной и других сенсорных систем |
Рецептор ГАМК<sub>A</sub> — пентамер из субъединиц (α, β, γ, δ и др.). Именно на нём расположены аллостерические сайты связывания бензодиазепинов, барбитуратов, нейростероидов, этанола и некоторых инсектицидов. Сайт связывания ГАМК находится на границе α- и β-субъединиц, а бензодиазепиновый — на границе α- и γ-субъединиц.
¶Фармакологические мишени
Лекарственные средства вмешиваются в ГАМК-эргическую передачу на нескольких уровнях:
- Прямые агонисты ГАМК<sub>A</sub>: мусцимол, габоксадол, пробные препараты; применяются ограниченно.
- Агонисты ГАМК<sub>B</sub>: баклофен — центральный миорелаксант, применяется при спастичности.
- Положительные аллостерические модуляторы ГАМК<sub>A</sub>: бензодиазепины (диазепам, феназепам), барбитураты (фенобарбитал), небензодиазепиновые снотворные (зопиклон, золпидем), карбаматы (мепробамат).
- Ингибиторы ГАМК-Т: вальпроевая кислота, вигабатрин — повышают содержание ГАМК в мозге, используются как противоэпилептические средства.
- Ингибиторы обратного захвата ГАМК: тиагабин — противоэпилептический препарат.
- Антагонисты ГАМК<sub>A</sub>: бикукуллин, пикротоксинин — применяются в экспериментальной фармакологии как конвульсанты; в клинике не используются.
- Антагонисты ГАМК<sub>B</sub>: саклофен — исследовательский инструмент.
¶Клиническое применение
ГАМК-эргические средства занимают центральное место в нескольких терапевтических группах:
- Анксиолитики — бензодиазепины короткого и длительного действия применяются при тревожных расстройствах, панических атаках, для премедикации.
- Противосудорожные — бензодиазепины (диазепам, лоразепам) для купирования эпилептического статуса; вальпроаты, вигабатрин — для базисной терапии.
- Снотворные — бензодиазепины и Z-препараты сокращают время засыпания, увеличивают длительность сна.
- Миорелаксанты центрального действия — баклофен, тизанидин (α₂-агонист, косвенно связан с ГАМК-системой), диазепам при спастических состояниях.
- Средства для наркоза — барбитураты, пропофол (модулирует ГАМК<sub>A</sub>), этомидат, некоторые ингаляционные анестетики.
- Детоксикация при алкоголизме — бензодиазепины для купирования абстинентного синдрома; дисульфирам, акампросат (косвенно).
¶Побочные эффекты и ограничения
Классические ГАМК-миметики вызывают дозозависимое угнетение ЦНС: сонливость, атаксию, снижение внимания, мышечную слабость. При длительном применении бензодиазепинов формируются толерантность, лекарственная зависимость и синдром отмены, что ограничивает срок их назначения (обычно до 2–4 недель непрерывного приёма). Барбитураты опасны узкой широтой терапевтического действия и риском угнетения дыхания при передозировке. Совместный приём с алкоголем и опиоидами резко повышает риск летального исхода.
¶История изучения
ГАМК была впервые синтезирована в 1883 году, но её роль как нейромедиатора установлена лишь в 1950-х годах в работах Юджина Робертса и других исследователей. В 1960-х описаны ГАМК<sub>A</sub> и ГАМК<sub>B</sub> рецепторы, в 1977 году открыт бензодиазепиновый сайт связывания. Изучение субъединичного состава рецепторов в 1990–2000-х годах позволило объяснить различия эффектов разных модуляторов: так, седативное и противосудорожное действие связывают с α₁-субъединицей, анксиолитическое — с α₂ и α₃, миорелаксирующее — с α₂, α₃, α₅.
¶Значение
ГАМК-эргическая система — одна из наиболее изученных мишеней психофармакологии. На неё приходится значительная доля рецептурных назначений в неврологии и психиатрии. Дальнейшие исследования направлены на создание селективных модуляторов отдельных подтипов рецепторов, обладающих анксиолитическим или противосудорожным действием без седации и риска зависимости.
IRONLIVE — база данных и аналитика по компаниям России.
На главную IRONLIVE →