Противоэпилептические препараты: классификация и действие¶

Противоэпилептические препараты — группа лекарственных средств, применяемых для предотвращения или уменьшения частоты и выраженности эпилептических приступов, а также при некоторых других состояниях, сопровождающихся судорожной активностью (например, при биполярном расстройстве для стабилизации настроения). Их действие основано на подавлении патологической избыточной электрической активности нейронов головного мозга.

¶Механизм действия

В основе эпилептогенеза лежит нарушение баланса между возбуждающими (глутаматергическими) и тормозными (ГАМКергическими) процессами в центральной нервной системе. Противоэпилептические средства воздействуют на этот дисбаланс несколькими путями:

• блокада потенциалзависимых натриевых каналов, снижающая способность нейронов к высокочастотному разряду;
• усиление ГАМК-опосредованного торможения (прямая активация ГАМК-рецепторов или подавление обратного захвата и распада ГАМК);
• блокада кальциевых каналов Т-типа в таламусе;
• уменьшение высвобождения глутамата и блокада его рецепторов.

Большинство препаратов действует по нескольким механизмам одновременно, что определяет их спектр активности при разных типах приступов.

¶Классификация

Общепринятой является классификация по поколению (традиционные и новые) и по спектру действия (широкого и узкого).

¶По поколению

¶По спектру действия

• Широкого спектра (фокальные и генерализованные приступы): вальпроаты, ламотриджин, леветирацетам, топирамат, зонисамид.
• Узкого спектра (преимущественно фокальные): карбамазепин, фенитоин, габапентин, прегабалин.
• При абсансах и миоклониях: этосуксимид, вальпроаты.

¶По механизму

Выделяют блокаторы натриевых каналов (фенитоин, карбамазепин, ламотриджин), усилители ГАМК-эргической передачи (бензодиазепины, фенобарбитал, вигабатрин), блокаторы кальциевых каналов Т-типа (этосуксимид), препараты со смешанным механизмом (вальпроаты, топирамат).

¶Применение и особенности

Выбор препарата определяется типом приступа, формой эпилепсии, возрастом, полом и сопутствующими заболеваниями. Обычно начинают с монотерапии минимальной эффективной дозой, повышая её постепенно. При недостаточном эффекте переходят к комбинированной терапии.

Ключевые принципы:

• терапевтический лекарственный мониторинг — контроль концентрации препарата в крови для ряда средств (фенитоин, карбамазепин, вальпроаты);
• постепенная отмена — резкое прекращение приёма может спровоцировать приступ или статус;
• учёт взаимодействий — многие препараты индуцируют или ингибируют ферменты печени (цитохром P450), влияя на метаболизм других лекарств.

¶Побочные эффекты

Нежелательные реакции варьируют от препарата к препарату и включают:

• нейротоксические проявления: сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, когнитивные нарушения;
• идиосинкразические реакции: кожные сыпи (вплоть до синдрома Стивенса — Джонсона при ламотриджине), гепатотоксичность (вальпроаты), агранулоцитоз;
• тератогенное действие — особенно выражено у вальпроатов, что требует планирования беременности и назначения фолиевой кислоты.

¶История

Бромиды применялись с 1857 года как первое средство против эпилепсии. В 1912 году появился фенобарбитал, в 1938-м — фенитоин. Вальпроевая кислота вошла в практику в 1960-х, а с 1990-х началось внедрение препаратов нового поколения с лучшей переносимостью и меньшим числом взаимодействий. Современные исследования направлены на поиск средств с принципиально иными механизмами действия для терапии фармакорезистентных форм.