Топирамат как противосудорожный препарат¶

Топирамат — лекарственное средство из группы противосудорожных препаратов, производное сульфаматзамещённого моносахарида (фруктозы). Применяется главным образом в неврологии для лечения эпилепсии и профилактики приступов мигрени. Относится к антиконвульсантам широкого спектра действия; в ряде стран используется также как компонент комбинированной терапии ожирения. Выпускается в форме таблеток и капсул для приёма внутрь под различными торговыми наименованиями.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре топирамат представляет собой сульфамат — соединение, содержащее сульфаматную группу, присоединённую к модифицированной молекуле фруктозы. Это отличает его от большинства других противоэпилептических средств, относящихся к иным классам (барбитураты, гидантоины, вальпроаты и др.).

Механизм действия окончательно не установлен и, по-видимому, многообразен. Основные предполагаемые эффекты:

• блокада потенциалзависимых натриевых каналов, что снижает способность нейронов к генерации повторных высокочастотных разрядов;
• усиление действия гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — основного тормозного нейромедиатора центральной нервной системы;
• антагонизм в отношении некоторых подтипов глутаматных рецепторов (в частности, AMPA- и каинатных), то есть ослабление возбуждающей передачи;
• ингибирование ряда карбоангидразных ферментов.

Совокупность этих эффектов приводит к снижению судорожной активности и, как полагают, к уменьшению частоты мигренозных приступов.

¶История и разработка

Топирамат был синтезирован в конце 1970-х — начале 1980-х годов в ходе поиска новых противодиабетических средств среди производных фруктозы. Противосудорожные свойства соединения обнаружились случайно в доклинических исследованиях. В дальнейшем препарат прошёл клинические испытания как антиконвульсант и был одобрен для медицинского применения в США в 1996 году, после чего получил регистрацию во многих других странах. Позднее были подтверждены его эффективность при профилактике мигрени, что расширило показания к применению.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

• эпилепсия у взрослых и детей — как монотерапия, так и в составе комбинированной терапии при парциальных (фокальных) и генерализованных приступах;
• профилактика (предупреждение) приступов мигрени у взрослых, страдающих частыми и тяжёлыми приступами;
• в некоторых странах — в комбинации с фентермином для снижения массы тела у пациентов с ожирением при наличии сопутствующих факторов риска.

При эпилепсии препарат не купирует уже начавшийся приступ, а служит средством длительной профилактики. При мигрени он также применяется для предупреждения приступов, а не для их прерывания.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь топирамат достаточно быстро всасывается; биодоступность высокая. Приём пищи существенно не влияет на всасывание. Препарат слабо связывается с белками плазмы, распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется незначительно — большая часть выводится почками в неизменённом виде, что важно учитывать при нарушении функции почек. Период полувыведения у взрослых составляет в среднем около 21 часа и может сокращаться при одновременном приёме других противоэпилептических средств, индуцирующих ферменты печени.

¶Дозирование и режим приёма

Лечение начинают с низкой начальной дозы и постепенно её повышают — это позволяет снизить риск побочных эффектов. Дозу подбирают индивидуально с учётом показания, возраста, массы тела и функции почек. Приём обычно однократный или двукратный в сутки. Резкая отмена препарата не рекомендуется: прекращение лечения проводят постепенно, чтобы избежать усиления приступов.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

Спектр нежелательных реакций широк. Наиболее часто отмечаются:

• нарушения со стороны центральной нервной системы: сонливость, головокружение, утомляемость, замедление мышления, нарушения концентрации и речи, парестезии (ощущение покалывания);
• снижение аппетита и потеря массы тела;
• тошнота, диспепсия;
• нарушение зрения, в том числе острая закрытоугольная глаукома (редко);
• метаболический ацидоз (снижение содержания бикарбонатов в крови);
• повышение риска образования камней в почках;
• у детей — замедление темпов роста и снижение потоотделения, что повышает риск перегрева.

К серьёзным рискам относятся редкие случаи тяжёлых кожных реакций, а также суицидальные мысли и поведение на фоне приёма противоэпилептических средств. Требуется осторожность при управлении транспортом и работе с механизмами. При беременности и в период грудного вскармливания применение возможно только по строгим показаниям после оценки соотношения пользы и риска.

¶Взаимодействия

Топирамат может взаимодействовать с другими лекарствами. Одновременный приём с индукторами ферментов печени (например, карбамазепином, фенитоином) ускоряет его выведение и может снижать концентрацию в крови. Сочетание с другими средствами, угнетающими центральную нервную систему, усиливает седативный эффект. Отдельного внимания требует совместное применение с ингибиторами карбоангидразы (например, ацетазоламидом) из-за повышенного риска метаболического ацидоза и камнеобразования. Возможно влияние на эффективность гормональных контрацептивов.

¶Классификация и правовой статус

Топирамат относится к рецептурным лекарственным средствам. В международной анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) он включён в группу противоэпилептических препаратов. В ряде стран, включая Россию, он входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что связано с его значением для лечения эпилепсии. Существуют дженерики, выпускаемые разными производителями.

¶Значение и ограничения

Топирамат занимает заметное место среди противоэпилептических средств благодаря широкому спектру действия и доказанной эффективности как при эпилепсии, так и при профилактике мигрени. Его преимуществом считается относительно низкая склонность к лекарственным взаимодействиям по сравнению с некоторыми другими антиконвульсантами и преимущественное выведение почками. В то же время профиль побочных эффектов, влияние на когнитивные функции, риск метаболического ацидоза и потеря массы тела требуют тщательного наблюдения за пациентом и индивидуального подбора дозы. Применение препарата должно осуществляться под контролем врача; самостоятельное начало или прекращение лечения недопустимо.