Фосфомицин трометамол как антибактериальный препарат¶

Фосфомицин трометамол — это соль антибиотика фосфомицина, применяемая в клинической практике в виде водорастворимого производного для перорального и внутривенного введения. Представляет собой трометаминовую (трис-соль) форму фосфомициновой кислоты, что обеспечивает стабильность и растворимость действующего вещества. Относится к группе антибактериальных средств, производных фосфоновой кислоты, и характеризуется уникальным механизмом действия, отличающимся от большинства известных классов антибиотиков.

¶Химическая природа и механизм действия

Фосфомицин был впервые выделен в 1969 году из культуральной жидкости бактерий Streptomyces fradiae. Молекула представляет собой эпоксид фосфоновой кислоты — структурно простейший антибиотик, известный в природе. Трометамол (трис(гидроксиметил)аминометан) используется для получения соли, повышающей растворимость и биодоступность.

Механизм действия фосфомицина принципиально отличается от других антибиотиков: он необратимо ингибирует фермент MurA (уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин-енолпирувилтрансферазу), который катализирует первый этап биосинтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Поскольку этот фермент отсутствует у человека, избирательная токсичность препарата высока. Бактерицидное действие проявляется на этапе активного деления микроорганизмов.

Благодаря уникальной мишени перекрёстная резистентность с бета-лактамами, аминогликозидами, макролидами и хинолонами практически не возникает.

¶Спектр активности

Фосфомицин активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий:

• Escherichia coli — основной целевой возбудитель при инфекциях мочевыводящих путей;
• Enterococcus faecalis;
• Staphylococcus aureus, включая метициллин-резистентные штаммы (в комбинации);
• Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter spp.;
• Pseudomonas aeruginosa (умеренная активность);
• Haemophilus influenzae, Neisseria spp.

Препарат неактивен в отношении Bacteroides fragilis и ряда анаэробов, а также грибов и вирусов.

¶Лекарственные формы и применение

В медицинской практике используются три основные формы:

Гранулы трометамоловой соли, растворённые в воде, применяются преимущественно для однократной терапии острого неосложнённого цистита у женщин. Внутривенная форма натриевой соли используется при осложнённых инфекциях, остеомиелите, менингите, эндокардите и нозокомиальных пневмониях, часто в комбинации с другими антибиотиками.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме фосфомицина трометамол всасывается в верхних отделах тонкой кишки, биодоступность составляет около 37%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–2,5 часа. Препарат распределяется в тканях, проникает через плаценту и в грудное молоко в незначительных количествах. Не метаболизируется, выводится преимущественно почками в неизменённом виде, создавая высокие концентрации в моче — это ключевое преимущество при уроинфекциях. Период полувыведения — около 3 часов, при почечной недостаточности удлиняется.

¶Клиническое значение

Фосфомицин занимает особое место в терапии инфекций мочевыводящих путей. Согласно международным рекомендациям, однократный приём 3 г фосфомицина трометамола рассматривается как терапия первой линии при остром неосложнённом цистите. Преимущества: однократный приём, хорошая переносимость, низкий уровень резистентности E. coli (в большинстве регионов менее 5%).

Внутривенная форма применяется при инфекциях, вызванных мультирезистентными возбудителями, в том числе металло-бета-лактамаза-продуцирующими энтеробактериями, в составе комбинированной терапии.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Препарат в целом хорошо переносится. Возможные нежелательные реакции:

• со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, боль в животе, редко — псевдомембранозный колит;
• со стороны нервной системы: головная боль, головокружение;
• аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, редко — ангионевротический отёк;
• при внутривенном введении: флебит, гипернатриемия, гипокалиемия.

Противопоказания: повышенная чувствительность к фосфомицину, тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 10 мл/мин), детский возраст до 5 лет для пероральных форм. При беременности применяется по строгим показаниям.

¶Резистентность

Устойчивость бактерий к фосфомицину развивается медленно и связана с мутациями генов murA, снижением проницаемости клеточной стенки или активным выведением препарата. Особую озабоченность вызывает плазмидная резистентность, опосредованная геном fosA3, распространённая в странах Азии. Это ограничивает эмпирическое применение при тяжёлых системных инфекциях.

¶Лекарственные взаимодействия

Фосфомицин может усиливать действие других антибактериальных средств. При одновременном применении с метоклопрамидом снижается концентрация препарата в плазме. Совместим с большинством бета-лактамов, аминогликозидов и гликопептидов при внутривенном введении.

¶История и синтез

Промышленный синтез фосфомицина осуществляется химическим путём из доступных предшественников, поскольку микробиологический метод нерентабелен. Препарат включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В России зарегистрирован под торговыми наименованиями «Монурал», «Урофосфабол» и другими.