Фосфомицин и его лекарственные препараты¶

Фосфомицин — синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия, производное фосфоновой кислоты. Относится к группе антибиотиков; по механизму действия является ингибитором раннего этапа синтеза клеточной стенки бактерий. Выпускается в нескольких лекарственных формах — для приёма внутрь, внутривенного введения и местного применения — и используется главным образом при инфекциях мочевыводящих путей, а также в комбинированной терапии тяжёлых инфекций.

¶История и происхождение

Фосфомицин был выделен в 1969 году из культуральной жидкости бактерий Streptomyces fradiae испанскими исследователями. Обнаруженное вещество представляло собой фосфоновое производное, что было необычно для природных антибиотиков. Позднее был разработан метод химического синтеза, и с 1980-х годов препарат вошёл в клиническую практику. В разных странах он применяется под различными торговыми наименованиями.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению фосфомицин — это (1R,2S)-эпоксипропилфосфоновая кислота. Молекула содержит эпоксидную группу и фосфонатную связь, которые обеспечивают её биологическую активность.

Механизм действия отличается от большинства бета-лактамных антибиотиков. Фосфомицин необратимо связывается с ферментом MurA (уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин-енолпирувилтрансферазой), который катализирует первый этап синтеза пептидогликана — основного компонента клеточной стенки бактерий. Блокирование этого этапа приводит к нарушению формирования стенки и гибели микроорганизма. Поскольку фермент инактивируется необратимо, фосфомицин проявляет бактерицидное действие.

Благодаря уникальной мишени перекрёстная резистентность с другими классами антибиотиков возникает редко, что делает препарат ценным резервом.

¶Спектр активности

Фосфомицин активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий:

• Escherichia coli — основной возбудитель неосложнённых инфекций мочевыводящих путей;
• Enterococcus faecalis;
• Proteus mirabilis;
• Klebsiella pneumoniae;
• Staphylococcus aureus, включая некоторые метициллинрезистентные штаммы;
• Pseudomonas aeruginosa (при внутривенном применении).

Препарат устойчив к действию многих бактериальных бета-лактамаз, что расширяет возможности его применения.

¶Лекарственные формы и препараты

Фосфомицин выпускается в трёх основных лекарственных формах, каждая из которых имеет собственные показания.

¶Пероральные формы

• Фосфомицина трометамол — гранулы или порошок для приготовления раствора, принимаемый однократно. Применяется при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (острый цистит) у женщин и при бессимптомной бактериурии у беременных. Однократный приём обеспечивает высокую концентрацию в моче в течение 1–2 суток.
• Фосфомицина кальция — таблетированная форма, применяемая курсами при более сложных инфекциях.

¶Парентеральные формы

• Фосфомицин натрия — порошок для приготовления раствора для внутривенного введения. Используется в стационарах при тяжёлых системных инфекциях: осложнённых инфекциях мочевыводящих путей, бактериемии, инфекциях кожи и мягких тканей, а также в комбинации с другими антибиотиками при инфекциях, вызванных полирезистентными возбудителями.

¶Местные формы

• Фосфомицин в составе растворов для местного применения используется ограниченно, преимущественно в отдельных странах.

¶Показания к применению

Основные показания:

1. Неосложнённые инфекции нижних мочевыводящих путей (острый цистит).
2. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит.
3. Бессимптомная бактериурия у беременных.
4. Инфекции, вызванные полирезистентными грамотрицательными возбудителями (в составе комбинированной терапии).
5. Профилактика инфекций при урологических вмешательствах.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь фосфомицин всасывается в верхних отделах тонкой кишки, биодоступность составляет около 30–40 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Препарат распределяется в тканях, проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде, создавая высокие концентрации в моче. Период полувыведения — около 3–5 часов, при почечной недостаточности удлиняется.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции при пероральном приёме — диарея, тошнота, головная боль, реже — вагинит, сыпь. При внутривенном введении возможны флебит, гипернатриемия, гипокалиемия, повышение активности печёночных ферментов.

Противопоказания: повышенная чувствительность к фосфомицину, тяжёлая почечная недостаточность (для некоторых форм), детский возраст (для отдельных лекарственных форм ограничения по возрасту).

¶Резистентность

Резистентность к фосфомицину развивается медленнее, чем ко многим другим антибиотикам, благодаря уникальному механизму действия. Однако описаны штаммы E. coli с плазмидной резистентностью, что связано с ферментами, инактивирующими препарат. Это требует рационального применения и контроля.

¶Значение в медицине

Фосфомицин занимает особое место в терапии инфекций мочевыводящих путей благодаря возможности однократного приёма, широкому спектру и низкой токсичности. Внутривенная форма включена в рекомендации по лечению инфекций, вызванных мультирезистентными возбудителями, как препарат резерва. Всемирная организация здравоохранения относит фосфомицин к важнейшим антибактериальным средствам.

¶Ограничения и рациональное применение

Как и все антибиотики, фосфомицин должен применяться по назначению врача. Нерациональное использование способствует росту резистентности. При тяжёлых инфекциях препарат часто комбинируют с другими антибактериальными средствами для расширения спектра и предотвращения отбора устойчивых штаммов.