Фермент 5-альфа-редуктаза и её ингибиторы¶

5-альфа-редуктаза — фермент класса оксидоредуктаз (КФ 1.3.99.5), катализирующий восстановление двойной связи между атомами углерода C4 и C5 стероидного кольца А в молекулах стероидных гормонов. Основными субстратами служат тестостерон, превращаемый в дигидротестостерон (ДГТ), и кортикостерон. Фермент локализуется в мембранах клеток, использует в качестве кофактора NADPH и представлен тремя изоформами, кодируемыми генами SRD5A1, SRD5A2 и SRD5A3.

¶Изоформы и локализация

Изоформа типа 2 обладает наибольшим сродством к тестостерону и определяет андрогенную активность в тканях-мишенях. ДГТ в 5–10 раз активнее тестостерона в отношении андрогенных рецепторов.

¶Биологическое значение

Дигидротестостерон играет ключевую роль в эмбриональном развитии наружных половых органов, росте волос по андрогензависимому типу, а также в патогенезе ряда заболеваний:

• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• андрогенетическая алопеция (облысение по мужскому типу);
• акне и гирсутизм;
• рак предстательной железы (андрогензависимые формы).

Наследственный дефицит фермента (дефицит 5-альфа-редуктазы типа 2) приводит к нарушению формирования наружных гениталий у плода мужского пола и известен как синдром Гюэно-Ренальда.

¶Ингибиторы 5-альфа-редуктазы

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы — класс лекарственных средств, блокирующих превращение тестостерона в ДГТ. Применяются в урологии, дерматологии и трихологии.

¶Финастерид

Синтетический стероидный ингибитор, селективно подавляющий изоформу типа 2. Используется при доброкачественной гиперплазии простаты и андрогенетической алопеции. Суточная доза — 1 мг (алопеция) или 5 мг (урология). Снижает уровень ДГТ в сыворотке на 60–70 %.

¶Дутастерид

Двойной ингибитор изоформ типов 1 и 2. Обеспечивает снижение ДГТ более чем на 90 %. Применяется при гиперплазии простаты и в ряде стран — при алопеции.

¶Прочие соединения

К ингибиторам относят также изоформо-неселективные вещества растительного происхождения (экстракты Serenoa repens, коры африканской сливы) и экспериментальные соединения, изучаемые в онкоурологии.

¶Клинические эффекты и нежелательные явления

Подавление активности фермента сопровождается снижением уровня ДГТ и умеренным повышением тестостерона. Возможные нежелательные реакции:

• снижение либидо и эректильная дисфункция;
• гинекомастия;
• депрессивные состояния;
• влияние на уровень простатспецифического антигена (ПСА), что требует корректировки интерпретации онкомаркера.

После отмены препаратов уровень ДГТ восстанавливается в течение нескольких недель, однако часть сообщений указывает на длительно сохраняющиеся побочные эффекты, что остаётся предметом дискуссий в медицинской литературе.

¶История изучения

Фермент описан в 1960-х годах в связи с исследованием метаболизма тестостерона. В 1974 году выделен и охарактеризован дефицит фермента у пациентов с нарушением половой дифференцировки. Финастерид одобрен FDA в 1992 году для лечения гиперплазии простаты, в 1997 году — для андрогенетической алопеции. Дутастерид одобрен в 2001 году.

¶Перспективы

Изучаются селективные ингибиторы изоформы типа 3 и тканеспецифичные модуляторы фермента, что потенциально позволит снизить системные побочные эффекты. Активно исследуется роль 5-альфа-редуктазы в нейростероидогенезе и психических расстройствах.