Фармакологическое действие гепарина¶

Гепарин — антикоагулянт прямого действия, естественный биополимер из группы гликозаминогликанов, применяемый для профилактики и лечения тромбозов. Фармакологическое действие гепарина основано на активации антитромбина III и последующем угнетении ключевых факторов свёртывания крови. Препарат вводят парентерально, поскольку в желудочно-кишечном тракте он разрушается.

¶Химическая природа и источники

Гепарин представляет собой сульфатированный полисахарид с молекулярной массой от 3 до 40 кДа (в среднем 12–16 кДа). Впервые выделен в 1916 году Джей Маклином из печени собаки, откуда и получил название (греч. hepar — печень). В организме человека синтезируется тучными клетками, в наибольшем количестве содержится в печени и лёгких. Для медицинских целей получают из слизистой оболочки кишечника свиней и лёгких крупного рогатого скота.

¶Механизм действия

Основной механизм — антитромбиновый. Гепарин не обладает собственной ферментативной активностью, а действует как катализатор: связываясь с антитромбином III (AT III), он вызывает конформационное изменение его молекулы, многократно ускоряя инактивацию тромбина (фактора IIa). Образовавшийся комплекс гепарин–AT III необратимо связывает и нейтрализует сериновые протеазы каскада свёртывания.

Мишени инактивации:

• тромбин (фактор IIa) — главная мишень;
• фактор Xa — ключевое звено перехода к общему пути свёртывания;
• факторы IXa, XIa, XIIa;
• калликреин и некоторые компоненты системы комплемента.

Для инактивации тромбина необходимо связывание гепарина одновременно с AT III и с самим тромбином, что требует достаточно длинной цепи полисахарида (не менее 18 моносахаридных звеньев). Ингибирование фактора Xa происходит и при участии коротких фрагментов. Этим объясняется различие свойств нефракционированного и низкомолекулярного гепарина.

¶Влияние на гемостаз

Помимо антикоагулянтного эффекта, гепарин:

• угнетает агрегацию тромбоцитов и адгезию их к эндотелию;
• повышает проницаемость сосудов, снижая тонус;
• стимулирует фибринолиз, способствуя высвобождению тканевого активатора плазминогена;
• связывает гистамин, серотонин и ряд ферментов;
• подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток;
• в высоких дозах умеренно снижает уровень липидов крови за счёт активации липопротеинлипазы.

¶Фармакокинетика

При внутривенном введении действие начинается практически сразу и длится 4–5 часов; при подкожном — эффект развивается через 20–60 минут и сохраняется 8–12 часов. Гепарин не проникает через плаценту и в грудное молоко, плохо проходит гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени гепариназой и эндотелиальными ферментами, выводится почками в виде метаболитов. Период полувыведения при терапевтических дозах — 1–2 часа, при высоких — удлиняется.

¶Низкомолекулярные гепарины

Фракционированные препараты (эноксапарин, дальтепарин, надропарин) имеют среднюю молекулярную массу 4–6 кДа. Их действие направлено преимущественно на фактор Xa, антитромбиновый эффект выражен слабее. Это обеспечивает:

• более предсказуемую фармакокинетику;
• меньшую частоту тромбоцитопении;
• возможность введения 1–2 раза в сутки без постоянного лабораторного контроля.

¶Показания к применению

• Профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии.
• Острый коронарный синдром, инфаркт миокарда.
• Тромбоэмболические осложнения при мерцательной аритмии.
• Операции на сердце и сосудах с использованием аппарата искусственного кровообращения.
• Гемодиализ и экстракорпоральные методы очистки крови.
• Прямая антикоагуляция при лабораторных исследованиях.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Основное осложнение — кровотечения, риск которых возрастает при передозировке. Возможна гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ) I и II типов; второй тип имеет иммунный механизм и опасен парадоксальным тромбообразованием. Наблюдаются аллергические реакции, остеопороз при длительном применении, повышение активности трансаминаз, алопеция.

Противопоказания: активные кровотечения, гемофилия и другие коагулопатии, тромбоцитопения, язвенная болезнь в обострении, недавние внутричерепные кровоизлияния, тяжёлая гипертензия, недавние оперативные вмешательства на центральной нервной системе.

¶Антагонисты и контроль

При передозировке используют протамина сульфат, который связывает гепарин и нейтрализует его действие. Эффективность терапии контролируют по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), которое должно превышать норму в 1,5–2,5 раза. При применении низкомолекулярных гепаринов ориентируются на активность фактора Xa.