Эрбитукс — препарат цетуксимаб¶

Эрбитукс — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества цетуксимаб, представляющего собой рекомбинантное химерное моноклональное антитело класса IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, HER1). Применяется в онкологии для лечения ряда солидных опухолей, прежде всего колоректального рака и плоскоклеточного рака головы и шеи. Препарат выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий и вводится внутривенно.

¶Общие сведения

Цетуксимаб — химерное моноклональное антитело, то есть его структура объединяет мышиные вариабельные участки, обеспечивающие связывание с мишенью, и человеческие константные области. Молекулярная масса составляет около 152 кДа. Препарат производится методом рекомбинантной ДНК в культуре клеток млекопитающих (линия Sp2/0). Оригинальный препарат «Эрбитукс» разработан компанией Merck KGaA; в ряде стран зарегистрированы биоаналоги цетуксимаба.

¶Механизм действия

Рецептор эпидермального фактора роста — трансмембранный тирозинкиназный рецептор, который при связывании с лигандами (ЭФР, TGF-α и другими) запускает каскады сигнальной трансдукции, стимулирующие пролиферацию, выживание, ангиогенез и метастазирование опухолевых клеток. Гиперэкспрессия EGFR и/или амплификация гена EGFR наблюдается при многих злокачественных новообразованиях.

Цетуксимаб связывается с внеклеточным доменом EGFR с высокой аффинностью и конкурентно блокирует связывание эндогенных лигандов. Это приводит к:

• ингибированию фосфорилирования рецептора и downstream-сигнальных путей (RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT);
• торможению пролиферации и индукции апоптоза опухолевых клеток;
• снижению продукции матриксных металлопротеиназ и фактора роста эндотелия сосудов;
• антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) в отношении клеток, экспрессирующих EGFR.

Ключевым предиктивным биомаркёром эффективности служит статус генов KRAS и NRAS: при наличии активирующих мутаций в экзонах 2, 3 и 4 этих генов монотерапия цетуксимабом и его комбинации с оксалиплатином неэффективны, поэтому таким пациентам препарат не назначают. Дополнительно учитывают статус BRAF и локализацию первичной опухоли (право- или левосторонняя).

¶Показания к применению

В клинической практике цетуксимаб применяется при следующих состояниях:

Назначение препарата проводится только врачом-онкологом после подтверждения экспрессии EGFR и отсутствия мутаций RAS.

¶Режим дозирования

Начальная нагрузочная доза составляет 400 мг/м² площади поверхности тела, вводимая в виде двухчасовой инфузии. Последующие еженедельные дозы — 250 мг/м² в течение одного часа. При хорошей переносимости возможен режим введения каждые две недели в дозе 500 мг/м². Перед инфузией обязательна премедикация антигистаминными препаратами и кортикостероидами для профилактики инфузионных реакций.

¶Побочные эффекты

Наиболее характерным нежелательным явлением считается кожная сыпь папуло-пустулёзного характера, развивающаяся у большинства пациентов и связанная с блокадой EGFR в эпидермисе. Выраженность сыпи коррелирует с клиническим ответом, но при тяжёлых формах (3–4 степени) требуется коррекция дозы. Другие реакции:

• диарея, тошнота, обезвоживание;
• гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия;
• инфузионные реакции (лихорадка, озноб, бронхоспазм, редко — анафилаксия);
• астения, повышение уровня печёночных ферментов;
• редко — интерстициальное заболевание лёгких, тромбоэмболические осложнения.

¶История и регуляторный статус

Цетуксимаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2004 году для лечения метастатического колоректального рака, в 2006 году — для плоскоклеточного рака головы и шеи. В Европейском союзе регистрация проведена Европейским агентством по лекарственным средствам. В Российской Федерации препарат зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Сроки действия патентной защиты на оригинальный препарат истекли, что привело к появлению биоаналогов, одобренных по сокращённой процедуре на основании доказанной сопоставимости.

¶Значение в терапии

Цетуксимаб стал одним из первых таргетных препаратов, продемонстрировавших клиническую пользу при колоректальном раке и опухолях головы и шеи. Его внедрение способствовало развитию концепции персонализированной онкологии, основанной на молекулярном профилировании опухоли: определение статуса RAS перед назначением анти-EGFR-антител стало обязательным элементом клинических рекомендаций. Препарат применяется преимущественно в составе комбинированных схем, поскольку монотерапия уступает по эффективности комбинациям с цитостатиками.