Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов¶

Дигидропиридины — класс лекарственных средств, относящихся к группе блокаторов «медленных» кальциевых каналов L-типа. К этой группе принадлежит нифедипин и его структурные аналоги (амлодипин, никардипин, нимодипин, фелодипин, лацидипин, исрадипин и другие). Препараты этой группы применяются преимущественно при артериальной гипертензии и стенокардии, реже — при некоторых цереброваскулярных и акушерских состояниях.

¶Химическая структура

Дигидропиридины — производные 1,4-дигидропиридина. Общая структурная формула включает шестичленное гетероциклическое кольцо с атомом азота, двумя сложноэфирными группами в положениях 3 и 5 и заместителями в положениях 2 и 6. Именно строение боковых цепей определяет различия в липофильности, скорости всасывания, продолжительности действия и селективности к сосудистым или кардиальным кальциевым каналам.

¶Механизм действия

Дигидропиридины блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, расположенные преимущественно в мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Связываясь с участком α1-субъединицы канала, они препятствуют входу ионов кальция внутрь клетки. Это снижает концентрацию внутриклеточного кальция, уменьшает активацию кальмодулина и миозиновой киназы, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и расширению артериол.

Основной эффект — периферическая вазодилатация, снижение общего периферического сосудистого сопротивления и, как следствие, падение артериального давления. В отличие от верапамила и дилтиазема (недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов), препараты группы нифедипина обладают значительно меньшим влиянием на проводящую систему сердца и сократимость миокарда, что делает их более безопасными при нарушениях проводимости.

¶Классификация

Дигидропиридины делят по нескольким признакам.

¶По продолжительности действия

¶По селективности

• Сосудистоселективные (нифедипин, амлодипин, фелодипин) — преимущественно влияют на периферические артерии.
• Цереброселективные (нимодипин, никардипин) — в большей степени действуют на сосуды головного мозга.

¶Фармакокинетика

Нифедипин при приёме внутрь всасывается быстро, но подвергается выраженному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность составляет около 40–60 %. Период полувыведения короткодействующих форм — 2–5 часов, пролонгированных — до 24 часов. Амлодипин имеет период полувыведения 35–50 часов, что позволяет принимать его один раз в сутки. Метаболизм осуществляется системой цитохрома P450 (изофермент CYP3A4), что обусловливает многочисленные лекарственные взаимодействия.

¶Показания к применению

• Артериальная гипертензия, особенно в сочетании с ишемической болезнью сердца.
• Стабильная стенокардия напряжения, вазоспастическая (вариантная) стенокардия Принцметала.
• Субарахноидальное кровоизлияние (нимодипин — профилактика вазоспазма).
• Гипертонический криз (короткодействующие формы, применяются ограниченно).
• Токолиз при угрозе преждевременных родов (нифедипин, вне официальных показаний в ряде стран).

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с чрезмерной вазодилатацией: головная боль, покраснение лица, отёки лодыжек, головокружение, рефлекторная тахикардия, приливы. При применении короткодействующих форм нифедипина сублингвально описан риск резкой гипотензии и ухудшения коронарного кровотока, поэтому такая практика в настоящее время не рекомендуется.

¶Место в терапии

Дигидропиридины входят в число основных классов антигипертензивных препаратов наряду с ингибиторами АПФ, сартанами, диуретиками и бета-блокаторами. Они особенно показаны пациентам пожилого возраста, при изолированной систолической гипертензии, при сопутствующей стенокардии и при непереносимости других групп. Длительнодействующие формы (амлодипин, пролонгированный нифедипин) считаются предпочтительными, поскольку обеспечивают стабильный контроль давления без резких колебаний.

¶История

Нифедипин был синтезирован в 1969 году в лабораториях немецкой компании Bayer и с 1975 года применяется в клинической практике. Он стал первым представителем класса и дал название всей группе в русскоязычной литературе («группа нифедипина»). В 1980-х годах появились пролонгированные формы и новые производные, что позволило снизить частоту побочных эффектов и расширить применение. Амлодипин, зарегистрированный в начале 1990-х, стал одним из наиболее назначаемых препаратов класса благодаря удобному режиму дозирования.

¶Лекарственные взаимодействия

Одновременный приём с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок) повышает концентрацию дигидропиридинов в крови и усиливает гипотензивный эффект. Индукторы ферментов (рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают эффективность. Сочетание с бета-блокаторами требует осторожности из-за риска чрезмерной брадикардии и гипотензии, хотя в ряде случаев комбинация применяется намеренно.