Дифенин: применение в медицине¶

Дифенин (фенитоин, дифенилгидантоин) — противоэпилептический лекарственный препарат из группы производных гидантоина. Применяется преимущественно для лечения эпилепсии, в первую очередь парциальных (фокальных) и генерализованных тонико-клонических приступов. Международное непатентованное наименование — фенитоин; «дифенин» — историческое название, закрепившееся в отечественной медицинской практике.

¶Фармакологические свойства

¶Механизм действия

Фенитоин стабилизирует нейрональные мембраны, ограничивая распространение эпилептической активности. Основной механизм связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов в состоянии инактивации, что снижает способность нейронов к генерации высокочастотных повторных разрядов. Дополнительно препарат влияет на кальциевые каналы и снижает высвобождение возбуждающих медиаторов. В отличие от барбитуратов, фенитоин в терапевтических дозах не вызывает выраженного общего угнетения центральной нервной системы.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь всасывание происходит в тонкой кишке, биодоступность варьирует и зависит от лекарственной формы. Связь с белками плазмы высокая — около 90 %. Метаболизируется в печени системой цитохрома P450, в частности изоферментом CYP2C9. Период полувыведения составляет в среднем 20–24 часа, при насыщении ферментных систем возможна нелинейная кинетика, когда небольшое увеличение дозы приводит к непропорциональному росту концентрации в крови. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов.

¶Применение

¶Эпилепсия

Основное показание — лечение эпилепсии. Дифенин эффективен при:

• парциальных (фокальных) приступах с простой и сложной симптоматикой;
• вторично генерализованных тонико-клонических приступах;
• первично генерализованных тонико-клонических (больших) приступах.

Препарат может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. При абсансах и миоклонических приступах он малоэффективен или неэффективен.

¶Эпилептический статус

В неотложной неврологии фенитоин применяют для купирования эпилептического статуса, в том числе в форме внутривенного введения (в виде фенитоина натрия). Инфузию проводят медленно, под контролем артериального давления и электрокардиограммы, поскольку быстрое введение может вызвать аритмии и гипотензию.

¶Другие показания

В отдельных случаях препарат используется при невралгии тройничного нерва, некоторых формах нарушений сердечного ритма (исторически), а также при профилактике судорог в нейрохирургии. Эти направления применения ограничены из-за появления более безопасных альтернатив.

¶Дозирование и контроль

Дозу подбирают индивидуально, ориентируясь на клинический эффект и концентрацию препарата в плазме крови. Терапевтический диапазон составляет примерно 10–20 мг/л (40–80 мкмоль/л). При концентрации выше 20 мг/л возрастает риск токсических эффектов. Из-за нелинейной кинетики увеличение дозы проводят постепенно, небольшими шагами.

¶Побочные эффекты

Спектр нежелательных реакций широк:

• со стороны нервной системы: атаксия, нистагм, дизартрия, тремор, сонливость, головокружение, при длительном приёме — периферическая нейропатия;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, запор;
• гиперплазия дёсен (гингивальная гиперплазия) — характерный и частый эффект при длительной терапии, требующий гигиены полости рта и наблюдения стоматолога;
• гематологические: мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• кожные: сыпь, в тяжёлых случаях — синдром Стивенса — Джонсона;
• эндокринные и метаболические: гирсутизм, огрубение черт лица, снижение уровня фолатов, нарушение метаболизма витамина D и остеомаляция;
• лимфаденопатия, гепатотоксичность.

При быстром внутривенном введении возможны сердечно-сосудистые осложнения: артериальная гипотензия, брадикардия, нарушения ритма.

¶Противопоказания и взаимодействия

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к гидантоинам, при выраженной печёночной и почечной недостаточности, некоторых нарушениях сердечного ритма, порфирии. Осторожность требуется при беременности: фенитоин проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком, его применение связано с риском врождённых пороков развития (так называемый фетальный гидантоиновый синдром).

Фенитоин — индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому ускоряет метаболизм многих лекарств: пероральных контрацептивов, варфарина, кортикостероидов, некоторых антибиотиков и противоэпилептических средств. Одновременно другие препараты могут изменять его концентрацию в крови, что требует лабораторного контроля.

¶История и место в терапии

Фенитоин был синтезирован в 1908 году немецким химиком Генрихом Билцем, а его противоэпилептические свойства обнаружены в 1938 году американским исследователем Хьюстоном Мерриттом и Трейси Патнемом. Это был первый противоэпилептический препарат, испытанный на животных моделях, что положило начало систематическому поиску антиконвульсантов.

В современной практике фенитоин во многом уступил место более новым препаратам (вальпроаты, карбамазепин, ламотриджин, леветирацетам), обладающим лучшей переносимостью и меньшим числом лекарственных взаимодействий. Тем не менее он сохраняет значение в ряде клинических ситуаций, особенно при внутривенном купировании эпилептического статуса, и входит в перечень жизненно необходимых лекарственных средств ряда стран.

¶Особые указания

Терапию проводят под врачебным наблюдением с периодическим контролем формулы крови, функции печени и концентрации препарата. Резкая отмена может спровоцировать усиление приступов, поэтому дозу снижают постепенно. Пациентам рекомендуется регулярный уход за полостью рта для профилактики гиперплазии дёсен.