Дифенин: применение и показания¶

Дифенин (фенитоин, дифенилгидантоин) — противосудорожный лекарственный препарат из группы гидантоинов, применяемый преимущественно при эпилепсии. Относится к противоэпилептическим средствам первого поколения; в клинической практике используется для контроля генерализованных тонико-клонических приступов и некоторых форм фокальной эпилепсии. В России выпускался в виде таблеток; международное непатентованное наименование — фенитоин (Phenytoinum).

¶От чего применяется

Основное показание — эпилепсия. Препарат эффективен при:

• генерализованных тонико-клонических (больших) приступах;
• фокальных (парциальных) приступах, в том числе с вторичной генерализацией;
• эпилептическом статусе — в виде внутривенной формы (в зарубежной практике).

Помимо эпилепсии, фенитоин применяется при:

• невралгии тройничного нерва (как альтернатива карбамазепину);
• некоторых нарушениях сердечного ритма — желудочковых аритмиях, в частности при интоксикации сердечными гликозидами (в условиях стационара);
• профилактике судорог в нейрохирургии и при черепно-мозговых травмах (ограниченно).

Препарат не является средством первого выбора при большинстве форм эпилепсии в современной практике: его вытеснили более безопасные и лучше переносимые средства (вальпроаты, ламотриджин, леветирацетам).

¶Механизм действия

Фенитоин стабилизирует нейрональные мембраны, блокируя потенциалзависимые натриевые каналы в возбуждённых нейронах. Это снижает способность neurons к генерации высокочастотных повторных разрядов, лежащих в основе эпилептического приступа. Препарат также влияет на кальциевые каналы и концентрацию нейромедиаторов, но основным считается натрий-канальный механизм. В отличие от ряда других противоэпилептических средств, фенитоин не вызывает общего угнетения центральной нервной системы в терапевтических дозах.

¶Формы выпуска и дозирование

В России исторически был распространён препарат «Дифенин» в таблетках по 0,1 г (100 мг). За рубежом применяются формы фенитоина:

Дозу подбирают индивидуально, ориентируясь на концентрацию препарата в крови (терапевтический диапазон обычно 10–20 мг/л). Из-за узкого терапевтического коридора и вариабельной фармакокинетики требуется лабораторный контроль.

¶Побочные эффекты

Фенитоин отличается значительным числом нежелательных реакций:

• со стороны нервной системы — атаксия, нистагм, головокружение, сонливость, тремор, дизартрия, когнитивные нарушения;
• гиперплазия дёсен (гингивальная гиперплазия) — характерный и частый эффект при длительном приёме;
• кожные реакции — сыпь, вплоть до тяжёлых (синдром Стивенса — Джонсона);
• гематологические нарушения — мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• эндокринные и метаболические — гирсутизм, огрубение черт лица, остеомаляция, гипокальциемия;
• гепатотоксичность, лимфаденопатия.

При быстром внутривенном введении возможны тяжёлая гипотензия и нарушения ритма сердца, поэтому инъекционная форма требует мониторинга.

¶Противопоказания и взаимодействия

Препарат противопоказан при выраженной печёночной и почечной недостаточности, некоторых нарушениях ритма, порфирии, повышенной чувствительности к гидантоинам. Осторожность требуется при беременности: фенитоин обладает тератогенным действием (фетальный гидантоиновый синдром).

Фенитоин — мощный индуктор печёночных ферментов цитохрома P450, поэтому ускоряет метаболизм многих лекарств (пероральных контрацептивов, варфарина, кортикостероидов, некоторых антибиотиков), снижая их эффективность. Одновременно другие препараты могут изменять концентрацию самого фенитоина в крови, что требует коррекции дозы.

¶История и современный статус

Фенитоин был синтезирован в 1908 году немецким химиком Генрихом Билцем, а его противосудорожные свойства обнаружены в 1938 году американским исследователем Хьюстоном Мерриттом и Трейси Патнемом. Это был первый противоэпилептический препарат, не обладающий выраженным седативным действием, что стало важным шагом в лечении эпилепсии. Долгое время фенитоин входил в число основных противоэпилептических средств.

В конце XX — начале XXI века его применение существенно сократилось из-за узкого терапевтического диапазона, обилия побочных эффектов и появления более безопасных препаратов. В ряде стран, включая Россию, таблетированный «Дифенин» практически вышел из широкого обращения; в международной практике фенитоин сохраняется преимущественно как средство для внутривенного введения при эпилептическом статусе и в нейрохирургии.

¶Значение

Несмотря на снижение популярности, фенитоин остаётся исторически значимым препаратом: он заложил основы фармакотерапии эпилепсии и послужил ориентиром для разработки последующих поколений противоэпилептических средств. Его изучение способствовало пониманию механизмов генерации эпилептических разрядов и принципов терапевтического лекарственного мониторинга.