Дапсон — противолепрозный препарат¶

Дапсон (диафенилсульфон, 4,4'-диаминодифенилсульфон) — синтетическое противомикробное средство класса сульфонов, применяемое главным образом для лечения лепры (проказы), а также ряда дерматологических и инфекционных заболеваний. Входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Международное непатентованное наименование — дапсон (dapsone); выпускается в виде таблеток и входит в состав комбинированных противолепрозных схем.

¶История

Диаминодифенилсульфон был впервые синтезирован в 1908 году немецкими химиками как промежуточное соединение при получении азокрасителей. Его противомикробные свойства обнаружили позже: в 1937 году французские исследователи установили, что сульфоны активны в отношении возбудителей бактериальных инфекций. В 1940-х годах препарат начали применять при лепре, и он быстро вытеснил дорогостоящие и токсичные препараты на основе масла чаульмугры, служившие основным средством лечения на протяжении столетий.

С 1950-х годов дапсон стал стандартом терапии лепры. С 1980-х годов его назначают исключительно в составе комбинированной лекарственной терапии (КЛТ), рекомендованной ВОЗ, — в сочетании с рифампицином и клофазимином. Такая схема позволила замедлить развитие устойчивости микобактерий и существенно сократить сроки лечения.

¶Химические и фармакологические свойства

По химическому строению дапсон — простейший представитель ароматических сульфонов, родственный сульфаниламидам. Молекулярная масса — около 248 г/моль. Вещество представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде, растворимый в спиртах и разбавленных минеральных кислотах.

Механизм действия связан с подавлением синтеза фолиевой кислоты в микробной клетке. Дапсон конкурирует с парааминобензойной кислотой и блокирует фермент дигидроптероатсинтетазу, что нарушает образование дигидрофолата и далее тетрагидрофолата — кофактора синтеза нуклеиновых кислот. Без фолатов бактерия не может размножаться. Человеческие клетки получают фолаты из пищи, поэтому препарат действует избирательно на микроорганизмы, хотя и не абсолютно.

После приёма внутрь дапсон хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в крови через 2–6 часов. Период полувыведения составляет в среднем 20–30 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Метаболизируется в печени путём ацетилирования и гидроксилирования; один из метаболитов — гидроксиламин — отвечает за ряд побочных эффектов. Выводится преимущественно с мочой. Препарат проникает в большинство тканей, накапливается в коже, мышцах, печени и почках, что важно для терапии кожных проявлений лепры.

¶Применение

¶Лепра

Основное показание — все формы лепры. В схемах ВОЗ дапсон назначают в дозе 100 мг в сутки (для взрослых) в сочетании с рифампицином ежемесячно и клофазимином. При многобациллярной форме лечение продолжается 12 месяцев, при малобациллярной — 6 месяцев. Монотерапия дапсоном в настоящее время не применяется из-за риска устойчивости.

¶Дерматология

Дапсон эффективен при ряде воспалительных заболеваний кожи:

• герпетиформный дерматит Дюринга — состояние, часто сопутствующее целиакии; дапсон служит средством первой линии;
• лепра-реакции и узловатая эритема лепрозная;
• некоторые формы васкулита, в частности IgA-васкулит (пурпура Шёнлейна — Геноха);
• пиодермия гангренозная, дискоидная красная волчанка, буллёзный пемфигоид.

¶Другие инфекции

Препарат применяют для профилактики и лечения пневмоцистной пневмонии у пациентов с иммунодефицитом (в том числе при непереносимости триметоприма-сульфаметоксазола), а также при токсоплазмозе в комбинации с пириметамином. Используется при некоторых микобактериальных инфекциях, вызванных нетуберкулёзными микобактериями.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Дапсон относительно хорошо переносится, но может вызывать серьёзные нежелательные реакции:

• Гематологические: гемолиз эритроцитов, метгемоглобинемия, особенно у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD); перед началом лечения рекомендуется определять активность этого фермента.
• Дерматологические: сыпь, в редких случаях — тяжёлые реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
• Гепатотоксичность: повышение уровня печёночных ферментов, редко — гепатит.
• Неврологические: периферическая нейропатия при длительном приёме.
• Прочие: тошнота, головная боль, лихорадка, «дапсоновый синдром» — сочетание лихорадки, сыпи, желтухи и лимфаденопатии.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к сульфонам, выраженную анемию, тяжёлые заболевания печени и почек. При беременности препарат применяют только по строгим показаниям. Во время терапии необходим контроль картины крови и функции печени.

¶Лекарственные взаимодействия

Дапсон усиливает действие некоторых антикоагулянтов и может повышать токсичность других гемолитических средств. Одновременный приём с рифампицином снижает концентрацию дапсона в крови за счёт индукции печёночных ферментов. Сочетание с триметопримом повышает риск гематологических нарушений. Антациды и препараты, снижающие кислотность желудка, могут ухудшать всасывание.

¶Значение и современное положение

Дапсон остаётся одним из немногих доступных и недорогих средств против лепры. Благодаря программам ВОЗ и бесплатной поставке препаратов заболеваемость лепрой в мире снизилась в десятки раз по сравнению с серединой XX века. Препарат включён в список жизненно необходимых лекарственных средств. Его доступность и низкая стоимость делают его ключевым элементом глобальной стратегии элиминации лепры как проблемы общественного здравоохранения.