Аналог ГПП-1: препараты для печени¶

Аналог ГПП-1 — в фармакологии собирательное обозначение лекарственных средств, воспроизводящих или имитирующих действие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — инкретинового гормона, который вырабатывается L-клетками тонкой кишки и регулирует уровень глюкозы в крови. К таким средствам относят синтетические аналоги самого гормона (агонисты рецепторов ГПП-1), а также препараты, замедляющие его разрушение (ингибиторы дипептидилпептидазы-4, ДПП-4). Основная область применения — сахарный диабет 2-го типа; ряд препаратов используется также для снижения массы тела.

¶Физиологическая основа

ГПП-1 секретируется в ответ на поступление пищи в кишечник. Его действие реализуется через несколько механизмов:

• стимуляция секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы в зависимости от уровня глюкозы;
• подавление секреции глюкагона;
• замедление опорожнения желудка;
• снижение аппетита через воздействие на центры насыщения в гипоталамусе.

Нативный ГПП-1 быстро разрушается ферментом ДПП-4, поэтому его период полувыведения составляет всего 1–2 минуты. Это послужило основой для двух стратегий создания лекарств: устойчивые к разрушению аналоги гормона и вещества, блокирующие сам фермент.

¶Классификация препаратов

¶Агонисты рецепторов ГПП-1

Синтетические аналоги ГПП-1 устойчивы к действию ДПП-4 и действуют значительно дольше природного гормона. Их разделяют по длительности действия:

Эксенатид — первый представитель класса, одобренный для клинического применения в середине 2000-х годов. Он имеет частичное сходство с гормоном Gila monster (ядозуба) — именно это природное соединение стало прототипом молекулы.

¶Ингибиторы ДПП-4

Эти препараты не являются аналогами ГПП-1 в строгом смысле, но усиливают действие собственного гормона, блокируя его разрушение. К ним относятся ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин. Они применяются в виде таблеток, тогда как большинство агонистов вводятся подкожно.

¶Применение

Основные показания:

• сахарный диабет 2-го типа — монотерапия или в комбинации с метформином, инсулином и другими средствами;
• ожирение и избыточная масса тела — для отдельных препаратов (лираглутид, семаглутид, тирзепатид) одобрено отдельное показание;
• снижение сердечно-сосудистых рисков у пациентов с диабетом и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Препараты этой группы не вызывают гипогликемии при применении в монотерапии, поскольку их действие зависит от уровня глюкозы.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота, рвота, диарея, запор. Они обычно ослабевают по мере продолжения терапии. Реже отмечаются реакции в месте инъекции, панкреатит, желчнокаменная болезнь. Агонисты ГПП-1 противопоказаны при медуллярном раке щитовидной железы и синдроме множественной эндокринной неоплазии 2-го типа в анамнезе.

¶Различия между препаратами

При выборе учитывают:

• способ введения (инъекции или таблетки);
• кратность приёма;
• влияние на массу тела (агонисты обычно снижают вес, ингибиторы ДПП-4 — нейтральны);
• доказанное влияние на сердечно-сосудистые исходы;
• стоимость и доступность.

¶Значение и перспективы

Класс средств на основе ГПП-1 стал одним из наиболее динамично развивающихся направлений в лечении диабета и ожирения. Разрабатываются комбинированные молекулы, воздействующие одновременно на рецепторы ГПП-1 и других инкретиновых гормонов (ГИП, глюкагон), а также пероральные формы. Исследуется их потенциальное применение при неалкогольной жировой болезни печени, нейродегенеративных заболеваниях и некоторых кардиологических состояниях.