Амибактам — комбинированный антибактериальный препарат¶

Амибактам — комбинированный антибактериальный лекарственный препарат для внутривенного введения, содержащий два действующих вещества: цефтазидим (антибиотик класса цефалоспоринов третьего поколения) и авибактам (ингибитор β-лактамаз нового поколения, относящийся к классу диазобициклооктанов). Препарат применяется для лечения тяжёлых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, включая штаммы, устойчивые к большинству других антибиотиков. Разработан фармацевтической компанией AstraZeneca (Великобритания) и одобрен к применению в США в 2015 году, в Европейском союзе — в 2016 году.

¶Состав и механизм действия

Амибактам представляет собой комбинацию двух активных компонентов в фиксированном соотношении 4:1 (цефтазидим/авибактам).

¶Цефтазидим

Цефтазидим — полусинтетический цефалоспориновый антибиотик третьего поколения. Он подавляет синтез клеточной стенки бактерий, связываясь с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами) и блокируя образование пептидогликана. Цефтазидим активен против широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и другие энтеробактерии. Однако многие клинические штаммы этих бактерий вырабатывают β-лактамазы — ферменты, гидролизующие β-лактамное кольцо антибиотика и инактивирующие его.

¶Авибактам

Авибактам — синтетический ингибитор β-лактамаз, не обладающий собственной антибактериальной активностью в клинически значимых концентрациях. Его молекула имеет диазобициклооктановый каркас, структурно отличный от классических ингибиторов (клавулановая кислота, тазобактам, сульбактам). Авибактам образует прочную ковалентную связь с активным центром ферментов классов A (включая ESBL и карбапенемазы KPC) и C (AmpC-β-лактамазы), а также некоторых ферментов класса D (OXA-48). Тем самым он защищает цефтазидим от разрушения и восстанавливает его активность против резистентных штаммов.

Авибактам не ингибирует металло-β-лактамазы класса B (например, NDM, VIM, IMP), поэтому бактерии, продуцирующие эти ферменты, остаются устойчивыми к комбинации.

¶Показания к применению

Амибактам применяется у взрослых пациентов при следующих состояниях:

• осложнённые интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом);
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• госпитальная (нозокомиальная) пневмония, в том числе связанная с искусственной вентиляцией лёгких;
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными возбудителями при ограниченных вариантах терапии.

Препарат предназначен преимущественно для стационарного применения у пациентов с подтверждённой или предполагаемой инфекцией, вызванной мультирезистентными грамотрицательными бактериями.

¶Фармакокинетика

Оба компонента вводятся внутривенно (инфузия продолжительностью около 2 часов). Цефтазидим и авибактам имеют сходные фармакокинетические профили, что позволяет применять их в фиксированной комбинации. Оба вещества слабо связываются с белками плазмы (менее 10 % и около 8 % соответственно), не подвергаются значительному метаболизму и выводятся преимущественно почками в неизменённом виде. Период полувыведения составляет около 2–3 часов. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Дозировка и способ применения

Стандартная доза для взрослых с нормальной функцией почек — 2 г цефтазидима и 0,5 г авибактама каждые 8 часов. При клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин дозу уменьшают. Длительность терапии определяется клинической картиной и обычно составляет от 5 до 14 дней.

¶Резистентность и ограничения

Основное ограничение препарата — отсутствие активности против возбудителей, продуцирующих металло-β-лактамазы (NDM-1, VIM, IMP). Для борьбы с такими штаммами разрабатываются другие комбинации, в частности цефтазидим-авибактам с азтреонамом или новые ингибиторы (например, авибактам в сочетании с другими β-лактамами). Кроме того, отмечены случаи формирования устойчивости в ходе терапии, связанные с мутациями в β-лактамазах или снижением проницаемости клеточной стенки бактерий.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции (по данным клинических исследований):

• диарея;
• тошнота и рвота;
• повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ);
• головная боль;
• кандидоз слизистых оболочек;
• реакции в месте инфузии.

Редко возможны тяжёлые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, а также Clostridioides difficile-ассоциированная диарея. Как и другие β-лактамы, препарат может вызывать судороги, особенно при почечной недостаточности и превышении дозы.

¶История разработки

Авибактам был открыт в результате целенаправленного поиска ингибиторов β-лактамаз, устойчивых к гидролизу. Комбинация цефтазидим-авибактам получила одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в феврале 2015 года и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в 2016 году. Препарат включён в перечень жизненно необходимых лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В Российской Федерации зарегистрирован под торговым наименованием Авибактам (в комбинации с цефтазидимом) и применяется в стационарах.

¶Значение для медицины

Амибактам стал одним из первых препаратов, специально разработанных для преодоления резистентности грамотрицательных бактерий, продуцирующих ESBL и карбапенемазы KPC. Его появление расширило терапевтические возможности при инфекциях, ранее требовавших применения полимиксинов и других токсичных антибиотиков. Вместе с тем рост устойчивости к металло-β-лактамазам стимулирует дальнейшие исследования в области ингибиторов β-лактамаз широкого спектра.