Алимта — противоопухолевый препарат пеметрексед¶

Алимта — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества пеметрексед (международное непатентованное наименование), относящегося к группе антифолатов — цитостатических противоопухолевых средств. Препарат применяется в онкологии для лечения ряда злокачественных новообразований, в первую очередь злокачественной плевральной мезотелиомы и немелкоклеточного рака лёгкого. Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий. Оригинальный препарат зарегистрирован под торговым названием «Алимта» (Alimta); существуют также воспроизведённые лекарственные средства (дженерики) с тем же действующим веществом.

¶Действующее вещество и механизм действия

Пеметрексед — антифолат, структурно близкий к метотрексату, но обладающий иным спектром активности и профилем токсичности. Механизм действия основан на подавлении ключевых ферментов фолатного обмена:

• тимидилатсинтазы — фермента, участвующего в синтезе тимидиловых нуклеотидов, необходимых для построения ДНК;
• дигидрофолатредуктазы — фермента, восстанавливающего дигидрофолат в тетрагидрофолат;
• глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы — фермента, задействованного в синтезе пуриновых нуклеотидов.

Блокирование этих ферментов нарушает синтез нуклеиновых кислот и приводит к замедлению деления опухолевых клеток и их гибели. Пеметрексед действует на клетки в S-фазе клеточного цикла, то есть в период синтеза ДНК. Препарат проникает в клетку через транспортные системы, в том числе через переносчики восстановленных фолатов, и внутри клетки подвергается полиглутамированию, что повышает его удерживание в тканях и усиливает цитотоксический эффект.

¶История разработки

Пеметрексед был синтезирован в 1980-х годах в ходе поиска новых антифолатов с улучшенными свойствами по сравнению с метотрексатом. Разработку вела американская фармацевтическая компания Eli Lilly. После доклинических и клинических исследований препарат был одобрен в США в 2004 году для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы в комбинации с цисплатином. Позднее показания были расширены: препарат стали применять при немелкоклеточном раке лёгкого, в том числе в качестве поддерживающей терапии. Регистрация в Российской Федерации также была проведена; препарат включён в перечни лекарственных средств, применяемых в рамках государственных программ оказания медицинской помощи.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания к применению пеметрекседа:

Применение препарата при немелкоклеточном раке лёгкого ограничено преимущественно неплоскоклеточными гистологическими вариантами (аденокарцинома, крупноклеточный рак), поскольку при плоскоклеточном раке эффективность ниже и возрастает риск токсических осложнений.

¶Режим дозирования и введение

Препарат вводится внутривенно в виде инфузии продолжительностью около 10 минут. Стандартная доза при большинстве показаний составляет 500 мг на квадратный метр площади поверхности тела. Интервал между введениями обычно составляет 21 день. Для снижения токсичности обязательна сопутствующая терапия:

• фолиевая кислота — принимается внутрь ежедневно, начиная примерно за неделю до первой инфузии и продолжая в течение всего курса и после его окончания;
• витамин B12 (цианокобаламин) — вводится внутримышечно, как правило, за неделю до первой дозы и далее повторно в ходе лечения;
• глюкокортикостероиды — назначаются для профилактики кожных реакций.

Такая поддерживающая терапия существенно снижает частоту и тяжесть гематологических и кожных нежелательных реакций.

¶Побочные эффекты и ограничения

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• угнетение костномозгового кроветворения (анемия, нейтропения, тромбоцитопения);
• поражение слизистых оболочек (стоматит, мукозит);
• кожная сыпь;
• тошнота, рвота, диарея, запор;
• повышение активности печёночных ферментов;
• повышенная утомляемость.

Препарат противопоказан при выраженном нарушении функции почек, при тяжёлой недостаточности печени, при беременности и в период грудного вскармливания. Пеметрексед обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием, поэтому при лечении необходимо надёжное контрацептирование. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы или отказ от применения, поскольку препарат выводится преимущественно почками в неизменённом виде.

¶Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение с нестероидными противовоспалительными средствами может замедлять выведение пеметрекседа и усиливать его токсичность. Аналогичное действие оказывают некоторые препараты, влияющие на канальцевую секрецию. Сочетание с другими цитостатиками требует осторожности и контроля показателей крови. Вакцинация живыми вакцинами во время лечения не рекомендуется.

¶Формы выпуска и хранение

Алимта выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий во флаконах, содержащих 100 мг или 500 мг пеметрекседа. Готовый раствор должен использоваться в течение ограниченного времени; условия хранения и приготовления регламентируются инструкцией производителя. Препарат отпускается по рецепту и применяется только в условиях специализированных онкологических учреждений.

¶Значение в клинической практике

Пеметрексед занимает устойчивое место в схемах лечения мезотелиомы и немелкоклеточного рака лёгкого. Его внедрение позволило улучшить показатели выживаемости при этих заболеваниях по сравнению с ранее применявшимися режимами. После истечения патентной защиты появились воспроизведённые препараты, что расширило доступность лечения. Дальнейшие исследования касаются комбинаций пеметрекседа с таргетными и иммунотерапевтическими средствами.