Актиномицеты как источник антибиотиков¶

Актиномицеты — группа грамположительных бактерий порядка Actinomycetales, объединяющая преимущественно аэробные мицелиальные организмы, близкие по морфологии к грибам. Именно с этой группой связано открытие большей части природных антибиотиков, применяемых в медицине. Первый антибиотик микробного происхождения — стрептомицин — был выделен из актиномицета Streptomyces griseus в 1943 году, что положило начало систематическому поиску продуцентов антибактериальных веществ.

¶Общая характеристика

Актиномицеты — хемогетеротрофы, обитающие в почве, воде и в составе симбиотических сообществ. Они образуют ветвящийся мицелий, а размножаются спорами или фрагментацией гиф. Большинство промышленно значимых продуцентов относится к роду Streptomyces, доля которого среди известных антибиотиков актиномицетного происхождения превышает две трети. Вторичный метаболизм этих бактерий направлен на синтез биологически активных соединений, дающих преимущество в конкурентной борьбе за субстрат.

¶Механизм продукции антибиотиков

Синтез антибиотиков у актиномицетов запускается на стадии, следующей за активным ростом, и регулируется сложной системой генов. Ключевую роль играют кластеры биосинтетических генов (BGC), кодирующие ферменты сборки молекулы. Продукция часто подавляется при высокой концентрации питательных веществ и включается при их истощении. Это объясняет, почему в лабораторных условиях выход целевого вещества зависит от состава среды, температуры и продолжительности ферментации.

¶Классы соединений

Среди метаболитов актиномицетов выделяют несколько крупных групп:

• Аминогликозиды — стрептомицин, неомицин, канамицин; нарушают синтез белка на рибосомах.
• Макролиды — эритромицин, олеандомицин; ингибируют транслокацию на 50S-субъединице рибосомы.
• Тетрациклины — хлортетрациклин, окситетрациклин; блокируют связывание аминоацил-тРНК.
• Полиеновые макролиды — нистатин, амфотерицин B; действуют на стеролы мембран грибов.
• Противоопухолевые агенты — доксорубицин, блеомицин; применяются в химиотерапии.
• Иммуносупрессоры — рапамицин (сиролимус), используемый при трансплантации органов.

¶Технологическое значение

Промышленное получение антибиотиков из актиномицетов ведётся методом глубинного культивирования в биореакторах. Штаммы-продуценты улучшают селекцией и методами метаболической инженерии, что позволяет повышать титр вещества в десятки раз. После ферментации проводят экстракцию, очистку и, при необходимости, химическую модификацию для получения полусинтетических препаратов — например, ампициллина на основе пенициллинового ядра.

¶Роль в поиске новых препаратов

С конца XX века повторное выделение уже известных соединений из почвенных стрептомицетов стало основной проблемой скрининга. Это стимулировало развитие методов метагеномики, позволяющих анализировать ДНК некультивируемых микроорганизмов, и изучение актиномицетов из малоисследованных экосистем — глубоководных осадков, пустынь, симбионтов насекомых. Значительная часть новых антибиотиков последних десятилетий, включая линезолид и даптомицин, восходит к соединениям актиномицетного происхождения.