Сиролимус как иммунодепрессант и его применение¶

Сиролимус — лекарственное средство из группы иммунодепрессантов, применяемое для профилактики отторжения трансплантата и в ряде онкологических и сосудистых показаний. По химической природе представляет собой макролидный лактон (рапамицин), продуцируемый бактерией Streptomyces hygroscopicus, впервые выделенной из образцов почвы острова Пасхи (Рапа-Нуи), откуда и происходит тривиальное название «рапамицин». Международное непатентованное наименование — сиролимус; торговые названия включают Рапамун и аналоги.

¶Механизм действия

В отличие от ингибиторов кальциневрина (циклоспорина, такролимуса), сиролимус не подавляет выработку интерлейкина-2. Он связывается с внутриклеточным белком FKBP12, и образовавшийся комплекс ингибирует мишень рапамицина у млекопитающих — протеинкиназу mTOR. Это блокирует передачу сигнала от рецепторов интерлейкина-2 к ядру клетки и останавливает переход Т-лимфоцитов из фазы G1 в фазу S клеточного цикла, то есть препятствует их пролиферации в ответ на антигенную стимуляцию.

Подавление mTOR-сигнального пути лежит и в основе других эффектов препарата: антипролиферативного (в отношении гладкомышечных и опухолевых клеток), антиангиогенного и иммуномодулирующего.

¶Применение

¶Трансплантология

Основное показание — профилактика острого отторжения почечного трансплантата у взрослых реципиентов с низким или средним иммунологическим риском. Сиролимус применяют в комбинации с глюкокортикоидами и, на начальном этапе, с циклоспорином, от которого в дальнейшем возможен переход на поддерживающую монотерапию. Препарат рассматривают как альтернативу при непереносимости или нефротоксичности ингибиторов кальциневрина.

¶Кардиология

Сиролимус входит в состав лекарственных покрытий коронарных стентов (drug-eluting stents). Высвобождаясь из полимерного покрытия, он подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток и снижает риск рестеноза — повторного сужения артерии после стентирования.

¶Онкология и другие области

Ингибиторы mTOR применяются при некоторых опухолях, в частности при почечно-клеточном раке и нейроэндокринных новообразованиях (в виде производных — темсиролимуса, эверолимуса). Сиролимус изучается и применяется местно при лимфангиолейомиоматозе, а также в дерматологии.

¶Фармакокинетика

Сиролимус плохо растворим в воде, имеет низкую биодоступность при приёме внутрь (около 15 %) и длительный период полувыведения — порядка 60 часов, что позволяет принимать его один раз в сутки. Метаболизируется в печени системой цитохрома P450 (изофермент CYP3A4) и является субстратом P-гликопротеина, поэтому возможны многочисленные лекарственные взаимодействия. Концентрацию в крови контролируют терапевтическим лекарственным мониторингом.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции: гиперлипидемия (повышение холестерина и триглицеридов), артериальная гипертензия, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отёки, артралгии, диарея, повышенный риск инфекций. Характерны замедленное заживление ран и лимфоцеле после операции. При сочетании с ингибиторами кальциневрина возрастает нефротоксичность. Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.

¶История

Рапамицин выделен в 1972 году группой исследователей под руководством Сурендра Секхала из образцов почвы острова Пасхи. Иммунодепрессивные свойства обнаружены позднее; как лекарственное средство одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году. Открытие мишени действия — mTOR — стимулировало целое направление в биологии и фармакологии, связанное с регуляцией клеточного роста и старения.