Винрелбин: противоопухолевый препарат¶

Винрелбин — полусинтетический противоопухолевый препарат из группы алкалоидов барвинка (винкаалкалоидов), применяемый в химиотерапии злокачественных новообразований. По механизму действия относится к антимитотическим средствам, нарушающим динамику микротрубочек. Выпускается в форме раствора для внутривенного введения (тартрат винрелбина) и капсул для приёма внутрь (дитартрат винрелбина). Международное непатентованное наименование — vinorelbine; торговые названия — Навельбин, Винрелбин и другие.

¶История

Винкаалкалоиды были выделены из барвинка розового (Catharanthus roseus, ранее Vinca rosea) — растения семейства кутровых, издавна применявшегося в народной медицине. Первыми в 1950-х годах были получены винбластин и винкристин, вошедшие в клиническую практику как противоопухолевые средства. Дальнейший поиск менее токсичных производных привёл к созданию виндезина и винрелбина. Винрелбин был синтезирован во Франции в 1970-х годах в результате направленной модификации молекулы винбластина: изменения затрагивали катрантиновую часть молекулы, что позволило расширить спектр активности и снизить нейротоксичность. Препарат вошёл в клиническую практику в 1980-х годах и получил распространение в терапии немелкоклеточного рака лёгкого и рака молочной железы.

¶Химическая структура и механизм действия

Винрелбин — димерный индольный алкалоид, состоящий из катарантиновой и виндовлиновой частей. По химическому строению близок к другим винкаалкалоидам, но отличается модифицированным катрантиновым фрагментом (нор-ангидровинбластин).

Механизм действия связан с взаимодействием с белком тубулином:

• препарат связывается с тубулином и препятствует его полимеризации в микротрубочки;
• нарушается формирование веретена деления;
• клетка не может завершить митоз и останавливается в фазе метафазы;
• запускается апоптоз (программируемая гибель клетки).

В отличие от винкристина, винрелбин обладает более выраженной способностью ингибировать полимеризацию тубулина в аксонах, что определяет его нейротоксический профиль, однако в целом нейротоксичность ниже, чем у винкристина. Препарат действует на клетки в фазе митоза, то есть является фазоспецифичным.

¶Показания и применение

Основные области применения винрелбина:

Винрелбин часто комбинируют с препаратами платины (цисплатин, карбоплатин), антрациклинами, фторурацилом, гемцитабином и другими цитостатиками. Применяется как в первой, так и в последующих линиях терапии. Существует пероральная форма, что упрощает длительное лечение.

¶Фармакокинетика

При внутривенном введении винрелбин быстро распределяется в тканях, связывается с белками плазмы, метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4). Выводится главным образом с желчью и через кишечник, почечная экскреция незначительна. Период полувыведения составляет около 30–40 часов. При нарушении функции печени требуется коррекция дозы. Пероральная форма имеет биодоступность порядка 40 %.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• Гематологические: нейтропения (наиболее характерна), анемия, тромбоцитопения; нейтропения носит дозозависимый и обратимый характер.
• Нейротоксические: периферическая нейропатия, парестезии, снижение сухожильных рефлексов, реже — парез кишечника.
• Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, запор, стоматит, диарея.
• Прочие: алопеция, астения, повышение активности печёночных ферментов, реакции в месте инъекции, редко — интерстициальные изменения в лёгких.

При попадании раствора под кожу возможно развитие некроза тканей, поэтому введение требует контроля положения вены.

¶Ограничения и особые указания

Препарат противопоказан при выраженном угнетении костномозгового кроветворения, тяжёлых нарушениях функции печени, беременности и в период лактации. С осторожностью применяется у пациентов пожилого возраста и при сопутствующей лучевой терапии. Вакцинация живыми вакцинами во время лечения не проводится. Взаимодействие с ингибиторами и индукторами CYP3A4 может изменять концентрацию препарата в плазме.

¶Значение

Винрелбин относится к числу базовых цитостатиков, включённых в клинические рекомендации и перечни жизненно необходимых лекарственных препаратов ряда стран. Его появление расширило возможности лечения немелкоклеточного рака лёгкого — одной из наиболее распространённых форм онкологических заболеваний. Наряду с другими винкаалкалоидами препарат остаётся предметом исследований в области комбинированной химиотерапии и создания конъюгатов с таргетными молекулами.