Варфарин и контроль МНО¶

Варфарин — антикоагулянт непрямого действия из группы антагонистов витамина K, применяемый для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий. Его терапевтическое действие требует лабораторного контроля, основным инструментом которого служит международное нормализованное отношение (МНО) — стандартизированный показатель, отражающий степень гипокоагуляции (замедления свёртывания крови) на фоне приёма препарата.

¶Механизм действия варфарина

Варфарин угнетает витамин-K-эпоксидредуктазу — фермент, необходимый для восстановления витамина K и его участия в синтезе в печени функционально активных форм факторов свёртывания: II (протромбина), VII, IX и X, а также белков C и S. Без восстановленного витамина K эти факторы остаются неактивными, что удлиняет время свёртывания крови.

Действие развивается не сразу: уже синтезированные факторы сохраняют активность, поэтому эффект нарастает в течение 3–5 суток после начала терапии или изменения дозы. По той же причине при передозировке восстановление свёртываемости также занимает время. Быстрое снижение уровня белков C и S (короткоживущих) в первые дни может создавать парадоксальный протромботический эффект, что учитывают при инициации лечения.

¶Что такое МНО

Протромбиновое время (ПВ) — время образования сгустка после добавления к плазме тканевого фактора и кальция. Разные лаборатории используют разные реагенты (тромбопластины), поэтому абсолютные значения ПВ несопоставимы между лабораториями. Для унификации введён индекс МНО:

МНО = (ПВ пациента / ПВ контрольной плазмы) ^ МИЧ,

где МИЧ — международный индекс чувствительности используемого тромбопластина. У здорового человека без антикоагулянтов МНО составляет примерно 0,8–1,2.

¶Целевые значения МНО

Терапевтический диапазон зависит от клинической задачи:

Значения ниже 2,0 связаны с риском тромбоза, выше 4,0–5,0 — с резким ростом риска кровотечений.

¶Мониторинг терапии

Контроль МНО начинают через 2–3 дня после первой дозы, продолжая ежедневно до достижения целевого диапазона, затем — 2–3 раза в неделю в течение 1–2 недель, далее реже. При стабильном результате интервал увеличивают до 4 недель, но не более. Повторный контроль обязателен при:

• изменении дозы варфарина;
• назначении или отмене любых других лекарств;
• изменении диеты, богатой витамином K (зелень, шпинат, брокколи, печень);
• лихорадке, инфекции, диарее;
• алкоголе и значительных физических нагрузках;
• беременности и в периоперационном периоде.

¶Факторы, влияющие на МНО

На результат влияют многочисленные взаимодействия:

• Лекарства, усиливающие эффект: амиодарон, метронидазол, триметоприм, НПВС, некоторые антибиотики, аспирин.
• Лекарства, ослабляющие эффект: рифампицин, карбамазепин, барбитураты, витамин K, некоторые растительные препараты (зверобой).
• Питание: резкие колебания потребления витамина K дестабилизируют МНО; рекомендуется поддерживать постоянное, а не исключать его полностью.
• Состояния: заболевания печени, тиреотоксикоз, сердечная недостаточность, генетические особенности метаболизма (полиморфизмы CYP2C9 и VKORC1).

¶Осложнения и их коррекция

Основное нежелательное явление — кровотечение. При МНО выше целевого диапазона без кровотечения возможны снижение дозы или пропуск приёма. При значительной передозировке применяют витамин K (фитоменадион) перорально или внутривенно. При тяжёлых кровотечениях используют концентраты протромбинового комплекса или свежезамороженную плазму. При тромботических осложнениях на фоне низкого МНО пересматривают дозу и оценивают приверженность лечению.

¶Самоконтроль и портативные анализаторы

Существуют портативные коагулометры для определения МНО из капиллярной крови (метод «из пальца»). Они позволяют пациентам самостоятельно контролировать показатель дома и передавать данные врачу. Точность приборов сопоставима с лабораторной при условии регулярной калибровки и обучения пациента. Самоконтроль особенно удобен при длительной терапии и труднодоступности лабораторий.

¶Клиническое значение

Варфарин остаётся одним из наиболее изученных и доступных антикоагулянтов. Несмотря на появление прямых оральных антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан, апиксабан), он сохраняет позиции при механических клапанах сердца, тяжёлой почечной недостаточности и некоторых тромбофилиях. Ключ к безопасности терапии — регулярный контроль МНО, поддержание показателя в целевом диапазоне (в среднем 60–70 % времени) и учёт лекарственных и пищевых взаимодействий.