Апиксабан — прямой ингибитор фактора Xa¶

Апиксабан — лекарственный препарат из группы прямых пероральных антикоагулянтов, селективный ингибитор активированного фактора свёртывания крови X (фактора Xa). Применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, в том числе для предотвращения инсульта при фибрилляции предсердий. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — апиксабан, торговое название — Эликвис.

¶История

Апиксабан был разработан компанией Bristol-Myers Squibb совместно с Pfizer. Молекула создавалась в рамках целенаправленного поиска пероральных соединений, способных напрямую блокировать фактор Xa без участия антитромбина III — в отличие от гепаринов и их производных.

Одобрение в США Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) состоялось в 2012 году; в Европейском союзе препарат был разрешён в 2011 году. Показания постепенно расширялись: от профилактики венозной тромбоэмболии после ортопедических операций до лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии и профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий. Апиксабан относится к так называемым «новым» или «прямым» пероральным антикоагулянтам наряду с ривароксабаном, дабигатраном и эдоксабаном.

¶Механизм действия

Свёртывание крови представляет собой каскад последовательных реакций, в котором ключевую роль играет превращение протромбина в тромбин под действием фактора Xa. Тромбин, в свою очередь, катализирует превращение фибриногена в фибрин — основу тромба.

Апиксабан избирательно и обратимо связывается с активным центром фактора Xa, блокируя его. Это прерывает каскад, снижает образование тромбина и, как следствие, замедляет формирование фибринового сгустка. Поскольку действие препарата не опосредовано антитромбином III, его эффект не зависит от уровня этого белка в крови.

Препарат обладает предсказуемой фармакокинетикой: быстро всасывается, достигает максимальной концентрации в плазме примерно через 3–4 часа, имеет период полувыведения около 12 часов. Это позволяет применять его в фиксированных дозах без регулярного лабораторного контроля, что отличает его от варфарина.

¶Показания к применению

Основные показания включают:

• профилактику инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии;
• профилактику тромбозов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

Дозировка подбирается индивидуально с учётом показания, возраста, массы тела, функции почек и сопутствующих факторов риска кровотечения.

¶Противопоказания и побочные эффекты

Основное нежелательное явление — риск кровотечений, как и у всех антикоагулянтов. К возможным осложнениям относятся носовые и десневые кровотечения, гематомы, желудочно-кишечные кровотечения, в редких случаях — внутричерепные кровоизлияния.

Противопоказания включают активное клинически значимое кровотечение, заболевания печени с нарушением свёртываемости, а также повышенную чувствительность к компонентам препарата. Осторожность требуется при почечной недостаточности, поскольку часть препарата выводится почками.

Специфическим антидотом для апиксабана служит препарат андексанет альфа, способный быстро нейтрализовать его антикоагулянтное действие при необходимости экстренного вмешательства или при тяжёлом кровотечении.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

К преимуществам апиксабана относят отсутствие необходимости в постоянном лабораторном мониторинге и меньшее число пищевых и лекарственных взаимодействий по сравнению с варфарином. К недостаткам — более высокую стоимость и зависимость выведения от функции почек.

¶Клинические исследования

Эффективность и безопасность апиксабана подтверждены крупными рандомизированными исследованиями. В исследовании ARISTOTLE сравнивалась эффективность препарата и варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий: апиксабан продемонстрировал снижение риска инсульта и системной эмболии, а также уменьшение частоты крупных кровотечений. Исследование AVERROES оценивало применение препарата у пациентов, которым не подходила терапия антагонистами витамина K.

В исследовании AMPLIFY изучалось лечение венозной тромбоэмболии, а в ADVANCE — профилактика тромбозов после ортопедических операций. Совокупность данных позволила включить апиксабан в клинические рекомендации по кардиологии, неврологии и хирургии во многих странах.

¶Лекарственные взаимодействия

Апиксабан является субстратом ферментов цитохрома P450 (прежде всего CYP3A4) и транспортного белка P-гликопротеина. Это определяет его взаимодействия:

• мощные ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) повышают концентрацию препарата и риск кровотечений;
• мощные индукторы тех же систем (рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают его эффективность;
• одновременный приём с другими антикоагулянтами, антиагрегантами и нестероидными противовоспалительными средствами увеличивает риск кровотечений.

¶Особые указания

Перед плановыми хирургическими вмешательствами приём препарата обычно временно прекращают; срок отмены зависит от риска кровотечения и функции почек. При пропуске очередной дозы рекомендуется принять её как можно скорее, если до следующей осталось достаточно времени; удваивать дозу не следует.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания ограничено, решение принимается врачом с учётом соотношения пользы и риска. У пациентов пожилого возраста и при снижении массы тела требуется повышенная настороженность в отношении кровотечений.

¶Значение

Апиксабан относится к числу наиболее изученных прямых пероральных антикоагулянтов и широко применяется в клинической практике. Его появление стало частью общего перехода от варфарина с его сложным контролем к препаратам с фиксированными дозами и предсказуемым действием. Включение в международные и национальные клинические рекомендации закрепило за ним роль одного из базовых средств антикоагулянтной терапии.