Ривароксабан как антикоагулянт¶

Ривароксабан — прямой пероральный антикоагулянт, селективный ингибитор активированного фактора свёртывания крови X (фактора Xa). Относится к классу прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), также называемых новыми или не-витамин-K-зависимыми антикоагулянтами (НОАК). Применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, не требует рутинного лабораторного контроля и назначается в фиксированных дозах.

¶История и разработка

Ривароксабан был синтезирован в компании Bayer в рамках программы поиска пероральных ингибиторов фактора Xa. Препарат стал первым в своём классе, одобренным для клинического применения: в 2008 году он был зарегистрирован в Европейском союзе, в 2011 году — в США. Разработка опиралась на гипотезу, что прямое угнетение фактора Xa позволяет эффективно блокировать каскад свёртывания без необходимости мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), который требуется при приёме антагонистов витамина K, например варфарина.

¶Механизм действия

Фактор Xa занимает центральное место в коагуляционном каскаде: он катализирует превращение протромбина в тромбин, а тромбин, в свою очередь, обеспечивает образование фибрина. Ривароксабан избирательно и обратимо связывается с активным центром фактора Xa, блокируя его. Это тормозит образование тромбина и формирование фибринового сгустка. В отличие от гепаринов, препарат не требует участия антитромбина III, а в отличие от варфарина — не влияет на синтез витамин-K-зависимых факторов.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь ривароксабан быстро всасывается, биодоступность для дозы 10 мг составляет около 80–100 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Приём пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность. Препарат в значительной степени связывается с белками плазмы (около 92–95 %). Метаболизируется преимущественно через CYP3A4 и CYP2J2, а также независимыми от цитохрома P450 механизмами. Около трети дозы выводится почками в неизменённом виде, остальное — в виде метаболитов. Период полувыведения у взрослых составляет от 5 до 13 часов и увеличивается у пожилых пациентов.

¶Показания к применению

Ривароксабан применяется по нескольким основным направлениям:

• профилактика венозной тромбоэмболии после плановых операций эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
• лечение и вторичная профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• профилактика инсульта и системных эмболий при неклапанной фибрилляции предсердий;
• профилактика атеротромботических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий в сочетании с антиагрегантами.

¶Дозирование и режим приёма

Препарат выпускается в таблетках по 2,5, 10, 15 и 20 мг. Дозы подбираются индивидуально в зависимости от показания, функции почек и возраста. Для профилактики после ортопедических операций обычно назначают 10 мг один раз в сутки. При фибрилляции предсердий стандартная доза составляет 20 мг один раз в сутки, при нарушении функции почек её снижают до 15 мг. Таблетки по 15 и 20 мг принимают во время еды для обеспечения достаточной биодоступности. Рутинный контроль свёртываемости не требуется, что упрощает длительную терапию по сравнению с варфарином.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Основные противопоказания включают активное клинически значимое кровотечение, наличие поражений или состояний, связанных с высоким риском кровотечения, тяжёлую печёночную недостаточность с коагулопатией, беременность и период грудного вскармливания. С осторожностью препарат применяют при почечной недостаточности, поскольку выведение зависит от функции почек. Перед началом терапии и в её процессе оценивают клиренс креатинина, особенно у пожилых пациентов.

¶Побочные эффекты

Наиболее частым нежелательным эффектом является кровотечение различной локализации — от носовых и десневых до желудочно-кишечных и внутричерепных. Возможны анемия, головокружение, головная боль, повышение активности печёночных ферментов, тошнота. Частота серьёзных кровотечений в клинических исследованиях была сопоставима или ниже, чем при применении варфарина, при сопоставимой или большей эффективности в профилактике тромбоэмболий.

¶Взаимодействия

Ривароксабан является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина. Одновременное применение с мощными ингибиторами обоих путей — например, с азоловыми противогрибковыми средствами (кетоконазол, итраконазол) или некоторыми антиретровирусными препаратами — повышает концентрацию ривароксабана и риск кровотечений. Мощные индукторы, такие как рифампицин, карбамазепин и препараты зверобоя, снижают его концентрацию и эффективность. Сочетание с другими антикоагулянтами и антиагрегантами требует особой осторожности.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

В отличие от варфарина, ривароксабан действует быстрее, не требует подбора дозы по МНО и меньше взаимодействует с пищей. По сравнению с прямыми ингибиторами тромбина, например дабигатраном, он имеет иной механизм действия и профиль применения. Антагонистом для экстренного устранения эффекта служит специфический реверсивный агент, а также возможно применение концентратов протромбинового комплекса.

¶Значение в клинической практике

Появление ривароксабана и других ПОАК изменило подход к антикоагулянтной терапии, упростив длительную профилактику тромбоэмболий и повысив приверженность пациентов лечению. Препарат включён в клинические рекомендации по кардиологии, неврологии, хирургии и флебологии во многих странах. При этом сохраняется необходимость индивидуальной оценки риска кровотечений и тромбозов, а также осторожного выбора дозы у пациентов с нарушением функции почек и печени.