Упадацитиниб — ингибитор JAK1¶

Упадацитиниб — синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство класса ингибиторов янус-киназ, селективно подавляющее фермент JAK1. Применяется перорально при inflammatory-заболеваниях: ревматоидном артрите, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, атопическом дерматите и язвенном колите. Разработан американской фармацевтической компанией AbbVie; торговое наименование — Ринвоq (Rinvoq). Относится к так называемым «таргетным» синтетическим базисным противовоспалительным препаратам (tsDMARD).

¶Химическая природа и механизм действия

Упадацитиниб представляет собой органическое соединение с молекулярной формулой C₁₇H₁₉F₃N₆O и молекулярной массой около 380,4 г/моль. По строению это производное пиперидина, содержащее пиразольный и пиримидиновый фрагменты, а также трифторэтильную группу. Вещество плохо растворимо в воде, выпускается в виде таблеток с пролонгированным высвобождением.

Механизм действия связан с внутриклеточной сигнальной системой JAK-STAT. Янус-киназы — семейство тирозинкиназ (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), которые передают сигнал от рецепторов цитокинов к ядру клетки, активируя транскрипцию генов воспаления. Упадацитиниб обратимо связывается с каталитическим доменом JAK1 и блокирует передачу сигнала от провоспалительных цитокинов — интерлейкинов IL-2, IL-6, IL-7, IL-15, интерферонов I и II типа. Селективность в отношении JAK1 выше, чем к JAK2, JAK3 и TYK2, что отличает препарат от более ранних неизбирательных ингибиторов (тофацитиниб, барицитиниб).

¶История разработки

Молекула была открыта в ходе программы поиска селективных ингибиторов JAK1 в компании AbbVie в 2010-х годах. Первые клинические исследования фазы I начались в 2013 году. Программа клинической разработки получила название SELECT — серия рандомизированных исследований при разных показаниях. В августе 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило упадацитиниб для лечения ревматоидного артрита у взрослых с недостаточным ответом на метотрексат. В 2021–2023 годах список показаний расширился: псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, нелучевой аксиальный спондилоартрит, атопический дерматит, язвенный колит, болезнь Крона, гигантоклеточный артериит. В России препарат зарегистрирован с 2020 года.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

• Ревматоидный артрит средней и высокой активности у взрослых при неэффективности или непереносимости одного или нескольких базисных препаратов.
• Псориатический артрит и анкилозирующий спондилит.
• Аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков.
• Атопический дерматит средней и тяжёлой степени у взрослых и подростков.
• Язвенный колит и болезнь Крона у взрослых с недостаточным ответом на стандартную терапию.
• Гигантоклеточный артериит.

Дозировка подбирается индивидуально: при ревматологических заболеваниях обычно 15 мг один раз в сутки, при атопическом дерматите — 15 или 30 мг, при язвенном колите — индукционная доза 45 мг с последующим снижением.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Биодоступность составляет около 50 %. Препарат связывается с белками плазмы примерно на 52 %. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4. Период полувыведения — 8–14 часов. Выводится в основном с калом и в меньшей степени с мочой. У пациентов с тяжёлой почечной или печёночной недостаточностью требуется коррекция дозы.

¶Безопасность и нежелательные эффекты

Профиль безопасности упадацитиниба сходен с другими ингибиторами JAK. Наиболее частые нежелательные реакции — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, повышение уровня холестерина, акне. Серьёзные риски включают опоясывающий лишай, туберкулёз, серьёзные бактериальные и грибковые инфекции, венозные тромбоэмболии, повышение риска серьёзных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований (особенно у пациентов старше 50 лет с факторами риска). В 2021 году FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) ужесточили предупреждения для всего класса ингибиторов JAK, рекомендовав применять их при ревматологических показаниях только после неэффективности ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО). Беременным и кормящим женщинам препарат противопоказан; требуется контрацепция во время терапии.

¶Место в терапии

Упадацитиниб занимает нишу пероральных таргетных препаратов, альтернативных биологическим (моноклональным антителам). Преимущества — пероральный приём, быстрое начало действия, отсутствие необходимости в инъекциях. Ограничения — необходимость лабораторного мониторинга (общий анализ крови, печёночные ферменты, липидный профиль), скрининг на туберкулёз и гепатиты до начала лечения, а также кардиоваскулярные и онкологические риски. Стоимость годовой терапии остаётся высокой, что ограничивает доступность; в ряде стран ведутся переговоры о включении препарата в программы возмещения.

¶Сравнение с другими ингибиторами JAK

Селективность к JAK1 теоретически снижает частоту гематологических осложнений, связанных с подавлением JAK2, однако клиническое значение этого преимущества остаётся предметом дискуссий.

¶Регуляторный статус

Препарат одобрен в США, странах Европейского союза, Великобритании, Японии, России и ряде других государств. В РФ зарегистрирован под торговым наименованием Ринвоq. Отпускается по рецепту. Включён в клинические рекомендации по ревматологии и дерматологии ряда профессиональных сообществ.