Тофацитиниб как ингибитор Янус-киназ¶

Тофацитиниб — синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов Янус-киназ (JAK-ингибиторов). Применяется преимущественно в ревматологии, гастроэнтерологии и дерматологии для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Международное непатентованное наименование — тофацитиниб; торговое название — Ксельянз (Xeljanz). Препарат выпускается в форме таблеток для приёма внутрь и представляет собой первый пероральный ингибитор JAK, одобренный для клинического применения.

¶История и разработка

Тофацитиниб был синтезирован в начале 2000-х годов в ходе поиска низкомолекулярных соединений, способных подавлять сигнальные пути цитокинов. Разработку вела фармацевтическая компания Pfizer. В отличие от биологических препаратов (моноклональных антител к фактору некроза опухоли), которые вводятся инъекционно, тофацитиниб стал первым пероральным средством таргетного действия для лечения ревматоидного артрита.

В ноябре 2012 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для лечения взрослых с активным ревматоидным артритом умеренной и высокой степени активности, недостаточно отвечающих на терапию метотрексатом. Впоследствии показания были расширены: в 2018 году — на язвенный колит, в 2020 году — на ювенильный идиопатический артрит и анкилозирующий спондилит. В России препарат зарегистрирован и применяется в рамках специализированной медицинской помощи.

¶Механизм действия

Тофацитиниб является конкурентным ингибитором ферментов семейства Янус-киназ (JAK1, JAK3, а также в меньшей степени JAK2 и TYK2). Янус-киназы — это внутриклеточные тирозинкиназы, которые передают сигнал от рецепторов цитокинов к ядру клетки через путь JAK-STAT.

При связывании цитокина (например, интерлейкинов IL-2, IL-6, IL-15, интерферонов) с рецептором происходит активация JAK, которая фосфорилирует белки-передатчики сигнала STAT. Фосфорилированный STAT перемещается в ядро и запускает транскрипцию генов, ответственных за воспаление, пролиферацию и активацию иммунных клеток. Тофацитиниб, связываясь с АТФ-карманом киназного домена, блокирует этот процесс, что приводит к снижению выработки провоспалительных медиаторов и подавлению активности лимфоцитов.

Ингибирование JAK1 и JAK3 преимущественно влияет на сигнализацию гамма-цепочных цитокинов (общих для многих интерлейкинов), что объясняет как терапевтический эффект, так и спектр нежелательных реакций, связанных с иммуносупрессией.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания включают:

• Ревматоидный артрит — у взрослых с недостаточным ответом на один или несколько базисных противоревматических препаратов (чаще всего метотрексат). Может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.
• Псориатический артрит — у взрослых с активным течением заболевания.
• Анкилозирующий спондилит — у взрослых с активным течением при неэффективности стандартной терапии.
• Язвенный колит — у взрослых с умеренно или высокоактивным течением при недостаточном ответе на стандартные методы лечения.
• Ювенильный идиопатический артрит — у детей от 2 лет с определёнными подтипами заболевания.
• Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит — у пациентов старше 2 лет.

Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от показания: для ревматоидного артрита обычно 5 мг два раза в сутки или 11 мг один раз в сутки (форма с пролонгированным высвобождением); при язвенном колите — 10 мг дважды в сутки в течение 8 недель, затем 5 мг дважды в сутки.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь тофацитиниб быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается в течение 0,5–1 часа. Биодоступность составляет около 74%. Связывание с белками плазмы — примерно 40%. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C19. Выводится главным образом почками (около 70% в виде метаболитов, менее 30% в неизменённом виде). Период полувыведения составляет примерно 3 часа. У пациентов с тяжёлой почечной или печёночной недостаточностью дозу снижают.

¶Побочные эффекты и риски

Профиль безопасности тофацитиниба требует регулярного мониторинга. Наиболее серьёзные нежелательные реакции:

• Инфекции — повышенный риск серьёзных инфекций, включая туберкулёз, опоясывающий лишай, пневмонию, инвазивные грибковые инфекции. Перед началом терапии рекомендуется скрининг на латентный туберкулёз и гепатиты B и C.
• Тромбозы — в 2019–2021 годах были выявлены данные о повышенном риске тромбоза глубоких вен и лёгочной эмболии, особенно у пациентов с факторами риска. Это привело к ограничению применения у некоторых категорий больных и внесению предупреждений в инструкцию.
• Сердечно-сосудистые события — исследования показали увеличение частоты серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт) по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли у пациентов старше 50 лет с факторами риска.
• Злокачественные новообразования — обсуждается возможная связь с лимфомами и другими опухолями на фоне длительной иммуносупрессии.
• Лабораторные изменения — повышение уровня холестерина, снижение числа нейтрофилов и лимфоцитов, повышение активности печёночных ферментов.

В 2021 году FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) ужесточили рекомендации, ограничив применение тофацитиниба у пациентов с высоким риском тромбозов и сердечно-сосудистых осложнений.

¶Место в терапии и альтернативы

Тофацитиниб относится к группе таргетных синтетических базисных противоревматических препаратов (tsDMARDs). К этому же классу относятся барицитиниб, упадацитиниб, филготиниб и другие JAK-ингибиторы. Выбор между ними определяется профилем безопасности, доступностью и индивидуальными особенностями пациента.

В клинических рекомендациях тофацитиниб обычно рассматривается как альтернатива биологическим препаратам (ингибиторам TNF, IL-6, CTLA4-Ig) при неэффективности метотрексата. Преимущество — пероральный приём и быстрое начало действия (эффект может развиваться в течение 1–2 недель). Недостаток — необходимость регулярного лабораторного контроля и наличие серьёзных рисков.

¶Особые указания

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, при тяжёлых инфекциях, выраженной печёночной недостаточности, туберкулёзе в активной форме. Не рекомендуется одновременное применение с живыми вакцинами. При переходе с биологических препаратов требуется соблюдение интервалов. Пациентам старше 65 лет и курильщикам со стажем назначают с осторожностью.

Тофацитиниб остаётся важным инструментом в арсенале ревматологов и гастроэнтерологов, однако его применение требует взвешенной оценки соотношения пользы и риска, особенно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами тромботического риска.