Ингибиторы JAK: механизм и применение¶

Ингибиторы JAK — класс лекарственных препаратов, блокирующих активность ферментов семейства янус-киназ (JAK), которые участвуют в передаче сигнала от цитокиновых рецепторов внутрь клетки. За счёт подавления этого пути препараты снижают воспалительную и иммунную активность и применяются преимущественно в ревматологии, дерматологии, гематологии и гастроэнтерологии. Представляют собой малые молекулы, действующие внутриклеточно, в отличие от биологических препаратов (моноклональных антител), которые связываются с цитокинами или их рецепторами на поверхности клетки.

¶Механизм действия

Сигнальный путь JAK-STAT устроен следующим образом. Цитокин (например, интерлейкин или интерферон) связывается с рецептором на мембране клетки. Рецептор не обладает собственной ферментативной активностью, поэтому привлекает белки семейства JAK — киназы JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Активированные JAK фосфорилируют белки STAT, которые затем перемещаются в ядро и запускают транскрипцию генов, регулирующих воспаление, пролиферацию и иммунный ответ.

Ингибиторы JAK конкурируют с АТФ за связывание в каталитическом домене киназы, обратимо или необратимо блокируя её активность. В результате фосфорилирование STAT нарушается, и передача сигнала от цитокинов прерывается. Разные препараты обладают неодинаковой селективностью: одни подавляют преимущественно JAK1 и JAK2, другие — JAK3 или TYK2. Селективность определяет как терапевтический профиль, так и спектр побочных эффектов.

¶Классификация

Ингибиторы JAK делят по нескольким признакам.

По селективности:

• Неселективные (пан-JAK) — тофацитиниб, барицитиниб; подавляют несколько изоформ одновременно.
• Селективные — упадацитиниб (JAK1), филготиниб (JAK1), декравaцитиниб (JAK1), аброцитиниб (JAK1), руксолитиниб и федратиниб (JAK2), деукравацитиниб (TYK2).

По поколению:

• Первое поколение — тофацитиниб, руксолитиниб, барицитиниб.
• Второе поколение — более селективные упадацитиниб, филготиниб, аброцитиниб, деукравацитиниб.

По способу применения: пероральные (большинство) и местные формы (крем с руксолитинибом).

¶Применение

¶Ревматология

Тофацитиниб, барицитиниб и упадацитиниб применяются при ревматоидном артрите у взрослых, недостаточно отвечающих на метотрексат или другие базисные препараты. Тофацитиниб также используется при псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите.

¶Дерматология

Руксолитиниб в форме крема одобрен для лечения атопического дерматита; пероральные формы применяются при истинной полицитемии и миелофиброзе. Аброцитиниб и упадацитиниб используются при атопическом дерматите, а также при алопеции (очаговом облысении).

¶Гастроэнтерология

Тофацитиниб и филготиниб применяются при язвенном колите; упадацитиниб — при болезни Крона и язвенном колите.

¶Гематология

Руксолитиниб и федратиниб показаны при миелофиброзе и истинной полицитемии, где подавление JAK2-сигнала уменьшает спленомегалию и симптомы.

¶Прочие области

Препараты изучаются при витилиго, системной красной волчанке, трансплантационной реакции «трансплантат против хозяина», а также при некоторых вирусных и аутоиммунных заболеваниях.

¶Побочные эффекты и риски

Поскольку JAK участвуют в противовирусном и противомикробном иммунитете, подавление пути повышает риск инфекций, в том числе герпеса, туберкулёза и опоясывающего лишая. К другим нежелательным явлениям относятся:

• повышение риска тромбозов (венозных и артериальных);
• увеличение уровня липидов и печёночных ферментов;
• цитопении (снижение числа клеток крови);
• возможное повышение риска некоторых злокачественных новообразований.

Из-за этих рисков регуляторные органы (в частности, FDA в США и EMA в Европе) ввели ограничения: препараты рекомендуется применять с осторожностью у пациентов старше 65 лет, курильщиков, лиц с сердечно-сосудистыми факторами риска. Требуется регулярный лабораторный контроль и оценка соотношения пользы и риска.

¶История

Первым одобренным ингибитором JAK стал руксолитиниб (2011, США) для миелофиброза. В 2012 году одобрен тофацитиниб для ревматоидного артрита. Далее последовали барицитиниб (2017), упадацитиниб (2019), аброцитиниб (2021), филготиниб и деукравацитиниб (2022). Развитие класса связано с расшифровкой сигнального пути JAK-STAT в 1990-х годах, за которую ряд исследователей был удостоен международных научных премий.

¶Значение и перспективы

Ингибиторы JAK стали первой группой пероральных таргетных препаратов, сопоставимых по эффективности с биологической терапией при иммуновоспалительных заболеваниях. Их преимущества — пероральный приём, отсутствие необходимости в инъекциях и более низкая стоимость по сравнению с моноклональными антителами. Ограничения связаны с профилем безопасности и необходимостью мониторинга. Перспективные направления включают разработку высокоселективных ингибиторов TYK2 и JAK1 с улучшенным соотношением эффективности и риска, а также изучение новых показаний.