Ингибиторы JAK — класс лекарственных средств¶

Ингибиторы JAK — класс лекарственных средств, блокирующих ферменты семейства янус-киназ (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2), которые участвуют в передаче сигнала от цитокиновых рецепторов к ядру клетки по пути JAK-STAT. Препараты этой группы применяются преимущественно в ревматологии, дерматологии, гастроэнтерологии и гематологии как таргетные иммуномодуляторы и противоопухолевые агенты.

¶Механизм действия

Янус-киназы — внутриклеточные тирозинкиназы, связанные с цитоплазматической частью рецепторов цитокинов. При связывании цитокина с рецептором JAK фосфорилируют друг друга и рецептор, после чего к фосфотирозиновым остаткам присоединяются белки STAT (signal transducer and activator of transcription). Фосфорилированные STAT образуют димеры, мигрируют в ядро и регулируют транскрипцию генов, отвечающих за воспаление, пролиферацию и дифференцировку клеток.

Ингибиторы JAK конкурируют с АТФ за связывание в каталитическом домене киназы, обратимо подавляя её активность. Это прерывает сигнальный каскад и снижает выработку провоспалительных цитокинов. В зависимости от селективности различают препараты, блокирующие одну киназу или несколько изоформ одновременно.

¶Классификация

По селективности выделяют:

• Неселективные (пан-JAK) — тофацитиниб, барицитиниб, подавляющие JAK1/JAK2/JAK3.
• Селективные — упадацитиниб и филготиниб (JAK1), декравацитиниб (JAK1/JAK2), руксолитиниб (JAK1/JAK2).
• Ингибиторы TYK2 — деукравацитиниб.

По способу введения различают пероральные формы (большинство) и местные (крем с руксолитинибом).

¶Применение

Основные показания:

Применение при ревматоидном артрите обычно резервируется для пациентов с недостаточным ответом на базисные препараты, прежде всего метотрексат.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• инфекции, включая герпес зостер и туберкулёз;
• тромбозы, в том числе тромбоз глубоких вен и лёгочная эмболия;
• повышение риска серьёзных сердечно-сосудистых событий;
• рост уровня липидов, цитопении, повышение печёночных ферментов;
• злокачественные новообразования (данные противоречивы).

С 2019–2021 годов регуляторы (FDA, EMA) ужесточили требования к маркировке: для тофацитиниба и аналогичных препаратов рекомендовано ограничение применения у пациентов старше 65 лет, курильщиков и лиц с факторами сердечно-сосудистого риска.

¶История

Первым одобренным препаратом класса стал тофацитиниб (США, 2012). Руксолитиниб одобрен в 2011 году для миелофиброза. В 2017 году зарегистрирован барицитиниб, в 2019-м — упадацитиниб. К началу 2020-х годов класс насчитывает более десяти одобренных молекул, продолжается разработка новых селективных агентов.

¶Место в терапии

Ингибиторы JAK занимают промежуточное положение между традиционными иммуносупрессантами и биологическими препаратами (моноклональными антителами к цитокинам). Их преимущества — пероральный приём, быстрое начало действия и отсутствие иммуногенности, характерной для биопрепаратов. Ограничения связаны с профилем безопасности и необходимостью лабораторного мониторинга.