Циклоспорин: иммунодепрессант и его применение¶

Циклоспорин — иммунодепрессивный лекарственный препарат, природный циклический полипептид из 11 аминокислот, выделенный из продуктов метаболизма грибов вида Tolypocladium inflatum (ранее Beauveria nivea). Относится к группе ингибиторов кальциневрина — класса препаратов, подавляющих активацию Т-лимфоцитов. Применяется преимущественно в трансплантологии для профилактики отторжения органов и в терапии аутоиммунных заболеваний. Международное непатентованное наименование — циклоспорин; торговые названия включают Сандиммун, Неорал и другие.

¶История открытия

Циклоспорин был обнаружен в 1971 году в образцах почвы, собранных на острове Хардангервидда в Норвегии. Исследовательская группа швейцарской фармацевтической компании Sandoz под руководством Хартманна Штаэлина и Жана-Франсуа Бореля искала новые противогрибковые соединения и выделила метаболит гриба Tolypocladium inflatum. Противогрибковая активность оказалась слабой, однако была выявлена выраженная иммуносупрессивная способность.

В 1976 году Борель и Штаэлин опубликовали данные о подавлении пролиферации лимфоцитов. В 1978 году британский хирург Рой Калн впервые применил циклоспорин у пациентов после пересадки почки, что резко снизило частоту отторжения. Препарат был одобрен для клинического применения в США в 1983 году. За открытие и внедрение циклоспорина Борель и Калн в 1984 году получили премию Ласкера.

¶Механизм действия

Циклоспорин связывается с внутриклеточным белком циклофилином (циклофилин A), образуя комплекс. Этот комплекс ингибирует фермент кальциневрин — кальций-зависимую фосфатазу. В норме кальциневрин дефосфорилирует транскрипционный фактор NFAT, обеспечивая его перемещение в ядро и запуск транскрипции генов интерлейкина-2 и других цитокинов. Блокирование кальциневрина прерывает этот сигнальный путь, в результате чего Т-хелперы не активируются и не запускают каскад иммунного ответа.

Действие препарата избирательно: он подавляет главным образом Т-лимфоциты, тогда как на гранулоциты и клетки-предшественники кроветворения влияет слабее. Это отличает циклоспорин от цитостатиков, действующих неизбирательно.

¶Применение

¶Трансплантология

Основное показание — профилактика реакции «трансплантат против хозяина» и отторжения пересаженных органов: почек, печени, сердца, лёгких, поджелудочной железы, а также при пересадке костного мозга. Препарат применяют как в составе комбинированной иммуносупрессии (с кортикостероидами, микофенолата мофетилом, азатиоприном), так и в качестве базовой терапии.

¶Аутоиммунные заболевания

Циклоспорин используется при тяжёлых формах псориаза, атопического дерматита, ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита, увеита, нефротического синдрома и некоторых формах миастении. Применяется также при синдроме Шегрена и в терапии отторжения роговичного трансплантата.

¶Офтальмология

В виде глазных эмульсий и капель циклоспорин применяется для лечения сухого кератоконъюнктивита, вызванного иммунным воспалением слёзных желёз.

¶Фармакокинетика

Циклоспорин всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность варьирует в широких пределах (от 20 до 50 %) и зависит от состава пищи, функции печени и активности ферментов. Метаболизируется в печени системой цитохрома P450, главным образом изоферментом CYP3A4. Выводится преимущественно с желчью, минимально — почками. Период полувыведения составляет от 6 до 24 часов. Из-за узкого терапевтического диапазона требуется регулярный контроль концентрации препарата в крови.

¶Побочные эффекты

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• Нефротоксичность — повышение уровня креатинина, артериальная гипертензия; основной ограничивающий фактор длительной терапии.
• Гепатотоксичность — повышение трансаминаз и билирубина.
• Нейротоксичность — тремор, парестезии, головные боли, в редких случаях судороги.
• Гиперплазия дёсен и гипертрихоз — косметические побочные эффекты, чаще у детей.
• Метаболические нарушения — гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия.
• Повышенный риск инфекций и лимфопролиферативных заболеваний вследствие иммуносупрессии.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку циклоспорин метаболизируется через CYP3A4, препараты-индукторы этого фермента (рифампицин, фенитоин, зверобой) снижают его концентрацию, а ингибиторы (кетоконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок) — повышают, увеличивая риск токсичности. Опасно сочетание с другими нефротоксичными средствами: аминогликозидами, амфотерицином B, нестероидными противовоспалительными препаратами.

¶Лекарственные формы и аналоги

Выпускается в виде капсул (микроэмульсия — Неорал, Сандиммун Неорал), раствора для приёма внутрь и концентрата для инфузий. Существуют глазные формы. К близким по механизму действия препаратам относится такролимус — также ингибитор кальциневрина, связывающийся с другим внутриклеточным белком (FKBP-12).

¶Значение

Внедрение циклоспорина в клиническую практику в 1980-х годах радикально повысило выживаемость трансплантатов: если до его появления годичная выживаемость почечного трансплантата составляла около 50 %, то после — превысила 80 %. Препарат остаётся одним из базовых средств иммуносупрессивной терапии, несмотря на появление более новых классов препаратов.