Сандиммун — иммуносупрессивный препарат циклоспорин¶

Сандиммун — торговое наименование лекарственного препарата на основе циклоспорина, относящегося к группе иммуносупрессоров (средств, подавляющих иммунный ответ). Выпускается швейцарской фармацевтической компанией Novartis в нескольких лекарственных формах: раствор для приёма внутрь, капсулы, а также концентрат для приготовления раствора для инфузий. Действующее вещество — циклоспорин — представляет собой циклический полипептид из 11 аминокислот, получаемый биотехнологическим путём. Препарат применяется преимущественно в трансплантологии для профилактики отторжения пересаженных органов и в терапии ряда аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний.

¶История и происхождение

Циклоспорин был выделен в 1971 году из образцов почвенного гриба Tolypocladium inflatum (ранее относимого к роду Trichoderma polysporum), обнаруженного в Норвегии. Исследования проводились сотрудниками швейцарской компании Sandoz (впоследствии вошедшей в состав Novartis). Первоначально вещество рассматривалось как потенциальный противогрибковый агент, однако его выраженная иммуносупрессивная активность была установлена позднее. В 1978 году циклоспорин впервые успешно применили при пересадке почки, что стало поворотным моментом в клинической трансплантологии. Регистрация препарата под торговым названием «Сандиммун» состоялась в начале 1980-х годов; его появление существенно повысило выживаемость трансплантатов и пациентов.

¶Механизм действия

Циклоспорин избирательно подавляет активацию Т-лимфоцитов — ключевых клеток адаптивного иммунитета. Механизм связан с взаимодействием с внутриклеточным белком циклофилином. Образовавшийся комплекс связывается с ферментом кальциневрином и блокирует его фосфатазную активность. Это препятствует дефосфорилированию и последующей транслокации в ядро фактора транскрипции NF-AT, необходимого для запуска синтеза интерлейкина-2 и других цитокинов. В результате нарушается каскад сигналов, ведущий к пролиферации и дифференцировке Т-клеток, и иммунный ответ на чужеродные антигены ослабляется. Такой механизм относят к классу ингибиторов кальциневрина.

¶Лекарственные формы

Препарат выпускается в нескольких вариантах, различающихся по составу и биодоступности:

Микроэмульсионная форма (так называемый «Сандиммун Неорал») была разработана для повышения стабильности всасывания и уменьшения вариабельности концентрации вещества в крови по сравнению с традиционной формой.

¶Применение

Основные показания к назначению:

• Профилактика отторжения при аллогенной пересадке почки, печени, сердца, лёгких, поджелудочной железы и костного мозга.
• Терапия аутоиммунных заболеваний: тяжёлые формы ревматоидного артрита, псориаза, атопического дерматита, увеита, нефротического синдрома.
• Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» после пересадки гемопоэтических стволовых клеток.

Препарат обычно применяется в составе комбинированной иммуносупрессивной схемы вместе с глюкокортикостероидами и другими средствами (например, микофенолатами или ингибиторами mTOR).

¶Побочные эффекты и риски

К наиболее значимым нежелательным реакциям относятся:

• Нефротоксичность — нарушение функции почек, требующее регулярного контроля креатинина и концентрации препарата в крови.
• Артериальная гипертензия.
• Гепатотоксичность, повышение уровня печёночных ферментов.
• Тремор, головные боли, парестезии — неврологические нарушения.
• Гипертрихоз и гиперплазия дёсен — характерные косметические побочные эффекты.
• Повышенный риск инфекций и, при длительном применении, некоторых злокачественных новообразований вследствие общей иммуносупрессии.

Из-за узкого терапевтического диапазона требуется индивидуальный подбор дозы и мониторинг концентрации циклоспорина в крови.

¶Лекарственные взаимодействия

Циклоспорин метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома P450 (прежде всего CYP3A4). Вещества, влияющие на активность этих ферментов, способны изменять его концентрацию. Индукторы (например, рифампицин, некоторые противосудорожные средства) снижают уровень препарата, ослабляя эффект; ингибиторы (в том числе кетоконазол, некоторые антибиотики, грейпфрутовый сок) повышают его, увеличивая риск токсичности. Одновременный приём с другими нефротоксичными средствами усиливает повреждение почек.

¶Значение

Появление циклоспорина и его торговых форм, включая Сандиммун, считается одним из важнейших достижений медицины XX века в области трансплантологии. До его внедрения отторжение пересаженных органов оставалось трудно контролируемым, а выживаемость трансплантатов была низкой. Широкое применение ингибиторов кальциневрина сделало пересадку жизненно важных органов рутинной клинической практикой. Несмотря на появление более новых иммуносупрессантов, циклоспорин сохраняет позиции в схемах терапии, а его аналоги и дженерики выпускаются многими производителями по истечении патентной защиты.