Тикагрелор: антиагрегант из группы циклопентилтриазолопиримидинов¶

Тикагрелор — лекарственное средство из группы антиагрегантов, прямой и обратимый антагонист рецепторов P2Y12 тромбоцитов. Применяется для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме и после чрескожных коронарных вмешательств. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — тикагрелор (ticagrelor), оригинальное торговое название — Брилинта. Препарат «Тикагрелор» под маркой «Мирфарм» — воспроизведённое (дженерическое) лекарственное средство российского производства.

¶Химическая природа и механизм действия

Тикагрелор — это циклопентилтриазолопиримидин, то есть синтетическое низкомолекулярное соединение, не относящееся к классу тиенопиридинов (в отличие от клопидогрела и прасугрела). Молекула действует как прямой, обратимо связывающийся антагонист пуринергических рецепторов P2Y12, расположенных на поверхности тромбоцитов.

Рецептор P2Y12 в норме активируется аденозиндифосфатом (АДФ), который высвобождается из повреждённых тканей и самих тромбоцитов. Активация этого рецептора запускает каскад внутриклеточных реакций, ведущих к изменению формы тромбоцита, экспрессии гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa и агрегации. Блокируя P2Y12, тикагрелор препятствует связыванию АДФ и тем самым подавляет агрегацию тромбоцитов и образование тромба.

Ключевые особенности по сравнению с клопидогрелом:

• Обратимость связывания — эффект сохраняется, пока препарат присутствует в плазме, а не на весь срок жизни тромбоцита (7–10 суток).
• Отсутствие необходимости в метаболической активации — тикагрелор сам является активным веществом, тогда как клопидогрел — пролекарство, требующее двухэтапного превращения в печени ферментами CYP2C19.
• Более быстрое начало действия — значимое ингибирование агрегации достигается уже через 30 минут после приёма нагрузочной дозы.
• Дополнительный эффект — тикагрелор тормозит обратный захват аденозина клетками, повышая его концентрацию и вызывая дополнительную вазодилатацию и кардиопротекцию.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь тикагрелор быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–3 часа. Биодоступность оценивается примерно в 36 %. Препарат активно метаболизируется в печени преимущественно ферментом CYP3A4, а также CYP3A5. Основной циркулирующий метаболит (AR-C124910XX) фармакологически активен и по силе сопоставим с исходным веществом.

Период полувыведения тикагрелора составляет около 7 часов, активного метаболита — около 9 часов. Выводится преимущественно через кишечник с желчью и частично почками. Из-за зависимости от CYP3A4 возможны лекарственные взаимодействия: мощные ингибиторы этого фермента (кетоконазол, кларитромицин, ритонавир) повышают концентрацию препарата, а мощные индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенитоин) её снижают.

¶Показания и клиническое применение

Основные показания к применению тикагрелора:

• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма и с подъёмом сегмента ST);
• профилактика тромботических событий у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства со стентированием;
• длительная двойная антитромбоцитарная терапия в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Схема приёма обычно включает нагрузочную дозу 180 мг и поддерживающую 90 мг два раза в сутки. При высоком риске кровотечений возможен переход на поддерживающую дозу 60 мг дважды в сутки. Длительность терапии определяется индивидуально, чаще всего от 12 месяцев.

¶Доказательная база

Ключевым исследованием, определившим место тикагрелора в клинической практике, стало международное рандомизированное исследование PLATO (2009), в котором препарат сравнивался с клопидогрелом у пациентов с острым коронарным синдромом. Тикагрелор продемонстрировал снижение частоты комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) без увеличения общей смертности, однако сопровождался несколько более высокой частотой крупных кровотечений, не связанных с аортокоронарным шунтированием.

Дополнительные данные получены в исследованиях PEGASUS-TIMI 54 (длительная терапия у пациентов с перенесённым инфарктом миокарда) и THEMIS (пациенты с сахарным диабетом 2 типа и стабильной ишемической болезнью сердца).

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции:

• кровотечения различной локализации (носовые, желудочно-кишечные, гематомы);
• одышка — характерный для тикагрелора эффект, связанный с накоплением аденозина; обычно возникает в первые недели и не всегда требует отмены;
• головная боль, головокружение;
• повышение уровня мочевой кислоты (вследствие влияния на почечную экскрецию аденозина);
• брадикардия;
• диспепсия, тошнота.

Противопоказания включают активное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, тяжёлую печёночную недостаточность, повышенную чувствительность к компонентам препарата, а также одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4.

¶Препарат «Тикагрелор Мирфарм»

«Мирфарм» — российская фармацевтическая компания, выпускающая воспроизведённые лекарственные средства. Тикагрелор под её маркой представлен в дозировках 90 мг и 60 мг в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой. Воспроизведённый препарат должен подтверждать биоэквивалентность оригинальному средству в рамках регистрируемых исследований. Поступление дженериков на рынок снижает стоимость терапии и расширяет доступность лечения для пациентов с острым коронарным синдромом.

¶Значение

Тикагрелор занял устойчивое место в рекомендациях кардиологических сообществ (ESC, AHA/ACC) как один из препаратов выбора при остром коронарном синдроме наряду с клопидогрелом и прасугрелом. Его преимущества — быстрое начало действия и предсказуемый эффект без генетической зависимости метаболизма — делают его удобным при инвазивной тактике лечения. Ограничивающими факторами остаются стоимость оригинального препарата, риск кровотечений и специфическая одышка; появление дженериков, в том числе российского производства, частично решает проблему доступности.