Тербинафин: противогрибковый препарат¶

Тербинафин — синтетическое противогрибковое лекарственное средство класса аллиламинов, применяемое для лечения дерматомикозов, онихомикозов и некоторых системных микозов. Химическое название — (E)-N,6,6-триметил-N-(нафталин-1-илметил)гепт-2-ен-4-ин-1-амин. Брутто-формула — C₂₁H₂₅N, молекулярная масса — 291,43 г/моль. Препарат выпускается в форме гидрохлорида (C₂₁H₂₅N·HCl) с молекулярной массой 327,9 г/моль.

¶Химическая структура и формула

Молекула тербинафина построена из двух основных фрагментов: нафталинового ядра, связанного через метиленовую группу с атомом азота, и алифатической цепи, содержащей двойную связь и тройную связь (ен-ин). Наличие тройной связи (алкиновой группы) в боковой цепи роднит тербинафин с его предшественником — нафтифином, однако тербинафин содержит дополнительную метильную группу при атоме азота и удлинённую углеродную цепь.

Структурная формула в развёрнутом виде:

(CH₃)₃C—C≡C—CH=CH—CH₂—N(CH₃)—CH₂—нафтил

Ключевые особенности строения:

• трет-бутильная группа (C(CH₃)₃) на конце цепи;
• тройная связь C≡C;
• двойная связь C=C в транс-конфигурации (E-изомер);
• вторичный амин, метилированный и связанный с нафталиновым кольцом через CH₂-мостик.

Эмпирическая формула основания — C₂₁H₂₅N. Хиральный центр в молекуле отсутствует, что упрощает синтез и обеспечивает единственную пространственную форму действующего вещества.

¶История и разработка

Тербинафин был синтезирован в 1970-х годах в исследовательских лабораториях швейцарской фармацевтической компании Sandoz (позднее вошедшей в состав Novartis). Препарат стал результатом целенаправленного поиска пероральных противогрибковых средств с широким спектром действия. В 1991 году тербинафин был одобрен для клинического применения в ряде стран; оригинальное торговое наименование — Ламизил. После истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики.

¶Механизм действия

Тербинафин относится к классу аллиламинов и действует путём ингибирования фермента скваленэпоксидазы — ключевого звена биосинтеза эргостерола в клеточной мембране грибов. Блокирование этого фермента приводит к накоплению сквалена и дефициту эргостерола, что нарушает структуру и функцию мембраны, вызывая гибель грибковой клетки. В отличие от азолов, действующих на более позднем этапе (14α-деметилирование), тербинафин вмешивается в раннюю стадию синтеза стеринов, что обеспечивает фунгицидный (а не только фунгистатический) эффект в отношении дерматофитов.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении:

• дерматофитов родов Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton;
• дрожжевых грибов рода Candida (в основном C. albicans);
• возбудителя разноцветного лишая Malassezia furfur;
• некоторых плесневых грибов.

Слабее действует на Candida по сравнению с азолами, но превосходит их по активности против дерматофитов.

¶Применение

¶Пероральные формы

Таблетки тербинафина (гидрохлорид) назначают при онихомикозах, распространённых дерматомикозах кожи, микозах волосистой части головы. Стандартная доза для взрослых — 250 мг в сутки; длительность терапии зависит от локализации и возбудителя.

¶Местные формы

Крем, спрей, раствор и гель с тербинафином применяют при ограниченных микозах кожи, микозах стоп, паховой эпидермофитии, разноцветном лишае. Местное применение создаёт высокие концентрации в роговом слое при минимальной системной абсорбции.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь тербинафин хорошо всасывается, обладает высокой липофильностью и кератинофильностью, накапливается в коже, ногтях и жировой ткани. Метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2), выводится преимущественно с мочой. Период полувыведения — около 11–17 часов, при онихомикозах препарат сохраняется в ногтевых пластинах неделями после отмены.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции при системном приёме — головная боль, нарушение вкусовых ощущений, тошнота, диарея, кожная сыпь. Редко — гепатотоксичность, требующая контроля функции печени. Противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам, при тяжёлой печёночной и почечной недостаточности. При местном применении побочные эффекты ограничиваются локальным раздражением.

¶Лекарственные взаимодействия

Тербинафин является ингибитором CYP2D6, что может повышать концентрацию одновременно принимаемых препаратов (трициклических антидепрессантов, бета-блокаторов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина). Рифампицин ускоряет метаболизм тербинафина, снижая его эффективность; циметидин, напротив, замедляет выведение.

¶Формы выпуска и торговые наименования

Действующее вещество выпускается под международным непатентованным наименованием «тербинафин» и множеством торговых названий (Ламизил, Тербизил, Экзифин, Бинафин и другие). Формы: таблетки 125 и 250 мг, крем 1 %, спрей 1 %, раствор 1 %, гель.

¶Значение

Тербинафин остаётся одним из основных пероральных противогрибковых средств благодаря фунгицидному действию, накоплению в кератине и относительно короткому курсу терапии онихомикозов по сравнению с гризеофульвином. Его химическая формула — компактная молекула C₂₁H₂₅N с ен-иновой цепью — стала основой для изучения структура-активность в классе аллиламинов.