Такропик как иммунодепрессант¶

Такропик — торговое наименование лекарственного препарата на основе такролимуса, относящегося к группе иммунодепрессантов (иммуносупрессоров). Действующее вещество представляет собой макролидный лактон, выделяемый бактерией Streptomyces tsukubaensis. Препарат применяется преимущественно для профилактики отторжения трансплантированных органов, а также при лечении ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний кожи. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь и концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения; в дерматологии используется также в виде мазей и кремов под другими торговыми названиями.

¶Действующее вещество

Такролимус был впервые выделен в 1984 году японской исследовательской группой при изучении продуктов жизнедеятельности почвенной бактерии, обнаруженной в образцах грунта близ города Цукуба (отсюда и название). По химической структуре это макролид, родственный циклоспорину по механизму действия, но значительно более активный.

Механизм действия основан на связывании с внутриклеточным белком FKBP-12. Образовавшийся комплекс подавляет фермент кальциневрин, что блокирует передачу сигнала от рецептора Т-клеток к ядру. В результате нарушается транскрипция генов интерлейкина-2 и других цитокинов, необходимых для активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Подавление клеточного иммунного ответа и лежит в основе терапевтического эффекта.

¶Формы выпуска и состав

Под названием «Такропик» препарат выпускается рядом фармацевтических компаний, в том числе в странах постсоветского пространства. Основные лекарственные формы:

Капсулы выпускаются в двух модификациях: с немедленным и с пролонгированным высвобождением. Пролонгированная форма позволяет принимать препарат один раз в сутки, тогда как обычная — дважды в сутки.

¶Применение

¶Трансплантология

Основное показание — профилактика реакции отторжения после аллотрансплантации печени, почек, сердца, лёгких и поджелудочной железы. Такролимус входит в стандартные схемы базовой иммуносупрессии наряду с микофенолата мофетилом и глюкокортикоидами. Препарат применяется как в раннем послеоперационном периоде, так и для длительной поддерживающей терапии. При трансплантации печени такролимус считается средством первой линии.

¶Дерматология

Наружные формы с такролимусом используются при атопическом дерматите средней и тяжёлой степени, а также при других воспалительных заболеваниях кожи. Они относятся к так называемым ингибиторам кальциневрина местного действия и применяются как альтернатива топическим глюкокортикоидам, особенно на чувствительных участках — лице, шее, в складках кожи.

¶Другие направления

В отдельных случаях препарат назначается при аутоиммунных заболеваниях: псориазе, витилиго, красной волчанке, а также при некоторых формах увеита и нефротическом синдроме у детей. Такие назначения относятся к применению вне инструкции и проводятся под наблюдением специалистов.

¶Фармакокинетика

Биодоступность такролимуса при приёме внутрь варьируется в широких пределах — от 14 до 30 % и сильно зависит от пищи, поэтому капсулы рекомендуется принимать натощак, с интервалом не менее часа до или двух часов после еды. Препарат метаболизируется в печени системой цитохрома P450, прежде всего изоферментом CYP3A4. Это определяет высокий риск лекарственных взаимодействий: многие препараты, влияющие на этот фермент, способны как повышать, так и понижать концентрацию такролимуса в крови.

Период полувыведения составляет от 12 до 24 часов и увеличивается при нарушении функции печени. Выведение происходит преимущественно с желчью.

¶Побочные эффекты и риски

Спектр нежелательных реакций широк и во многом обусловлен самой иммуносупрессией:

• нефротоксичность — наиболее частое серьёзное осложнение, требующее контроля функции почек;
• нейротоксичность — тремор, головная боль, парестезии, в тяжёлых случаях судороги;
• нарушения углеводного обмена — гипергликемия, риск развития сахарного диабета;
• артериальная гипертензия;
• гиперкалиемия, гипомагниемия;
• повышенная восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим;
• повышение риска некоторых злокачественных новообразований, включая лимфомы и рак кожи.

При наружном применении системные эффекты минимальны, однако возможно кратковременное жжение или зуд в месте нанесения.

¶Контроль и мониторинг

Из-за узкого терапевтического диапазона такролимус требует регулярного определения концентрации в крови. Обычно измеряют остаточную (преддозовую) концентрацию — так называемый уровень C0. Целевые значения зависят от типа трансплантата, срока после операции и сопутствующей терапии. Стандартный ориентир в раннем периоде после пересадки — 10–15 нг/мл, в отдалённом периоде — 5–10 нг/мл. Помимо этого контролируют уровень креатинина, калия, магния, глюкозы и показатели функции печени.

¶Взаимодействия

Клинически значимые взаимодействия возникают с препаратами, влияющими на CYP3A4:

• ингибиторы (повышают концентрацию): кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, дилтиазем, верапамил, грейпфрутовый сок;
• индукторы (снижают концентрацию): рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный.

Одновременный приём с другими нефротоксичными средствами (аминогликозидами, амфотерицином B, нестероидными противовоспалительными препаратами) увеличивает риск поражения почек.

¶Особые указания

Препарат отпускается по рецепту и назначается только врачом, имеющим опыт иммуносупрессивной терапии. При беременности и в период грудного вскармливания применение возможно лишь при явном превышении ожидаемой пользы над риском. Во время лечения не проводятся живые вакцинации. Пациентам рекомендуется избегать инсоляции из-за повышенного риска поражений кожи.

¶Положение на рынке

Такролимус включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран. После истечения патентной защиты оригинального средства появилось множество воспроизведённых препаратов, в том числе под названием «Такропик». Это расширило доступность терапии, однако потребовало усиленного контроля за биоэквивалентностью: переход между разными производителями без наблюдения врача не рекомендуется.