Такролимус как действующее вещество¶

Такролимус — это действующее вещество (международное непатентованное наименование, МНН), относящееся к группе иммунодепрессантов — ингибиторов кальциневрина. Применяется преимущественно для профилактики отторжения трансплантатов и в терапии аутоиммунных и воспалительных заболеваний кожи. Является активным компонентом ряда лекарственных препаратов, выпускаемых под торговыми названиями (например, Програф, Адваграф, Энварсус и другие). Молекулярная формула — C₄₄H₆₉NO₁₂, молярная масса около 804 г/моль.

¶Химическая природа и происхождение

Такролимус представляет собой макролидный лактон, продуцируемый бактерией Streptomyces tsukubaensis, впервые выделенной из образцов почвы в районе горы Цукуба (Япония). Вещество было открыто в 1984 году исследовательской группой компании Fujisawa (позднее вошедшей в состав Astellas Pharma). В литературе встречается также обозначение FK-506 — по коду, присвоенному при разработке.

По химической структуре такролимус отличается от другого ингибитора кальциневрина — циклоспорина, хотя механизм действия у них схож. Молекула такролимуса содержит макроциклическое кольцо и обладает высокой липофильностью, что определяет особенности его распределения в организме.

¶Механизм действия

Такролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12 (FK506-связывающий белок). Образовавшийся комплекс ингибирует фермент кальциневрин — фосфатазу, активируемую кальцием и кальмодулином. Блокирование кальциневрина препятствует дефосфорилированию и последующему перемещению в ядро транскрипционного фактора NF-AT, необходимого для активации гена интерлейкина-2. В результате подавляется активация и пролиферация Т-лимфоцитов, то есть ключевое звено клеточного иммунного ответа, лежащего в основе отторжения трансплантата.

Именно этот механизм объясняет как терапевтический эффект, так и основные нежелательные реакции, связанные с избыточной иммуносупрессией.

¶Лекарственные формы и пути введения

Действующее вещество применяется в нескольких лекарственных формах:

• Капсулы для приёма внутрь (немедленного и пролонгированного высвобождения);
• Таблетки пролонгированного действия;
• Раствор для внутривенного введения (концентрат для инфузий);
• Мазь для наружного применения (0,03 % и 0,1 %);
• Глазные капли (в отдельных странах).

Дозировка выражается в миллиграммах; при приёме внутрь биодоступность варьирует и составляет в среднем около 20–25 %, что требует индивидуального подбора дозы под контролем концентрации в крови.

¶Применение

¶Трансплантология

Основное показание — профилактика отторжения аллотрансплантатов печени, почек, сердца, лёгких и поджелудочной железы. Такролимус применяется как в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии (совместно с микофенолата мофетилом, кортикостероидами, ингибиторами mTOR), так и в качестве базового препарата. При трансплантации печени он нередко рассматривается как средство первой линии.

¶Дерматология

В форме мази такролимус используется для лечения атопического дерматита средней и тяжёлой степени у пациентов, у которых применение топических кортикостероидов недостаточно эффективно или нежелательно. Относится к так называемым топическим ингибиторам кальциневрина.

¶Другие области

Вещество изучается и применяется при некоторых формах увеита, при псориазе, витилиго, а также в составе схем терапии отдельных аутоиммунных заболеваний. Часть таких назначений относится к применению вне зарегистрированных показаний (off-label).

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь такролимус всасывается в желудочно-кишечном тракте; пища, особенно с высоким содержанием жиров, снижает и замедляет абсорбцию. В крови вещество в значительной степени связывается с эритроцитами и белками плазмы (преимущественно с альбумином и α₁-кислым гликопротеином). Метаболизируется в печени при участии ферментов системы цитохрома P450, главным образом CYP3A4 и CYP3A5. Выводится преимущественно с желчью; период полувыведения варьирует и может составлять от нескольких часов до нескольких суток.

Из-за узкого терапевтического диапазона и выраженной межиндивидуальной вариабельности концентрацию такролимуса в цельной крови контролируют лабораторно (методами иммуноанализа или хроматографии) и корректируют дозу.

¶Побочные эффекты и взаимодействия

К наиболее значимым нежелательным реакциям относятся:

• нефротоксичность (нарушение функции почек);
• нейротоксичность (тремор, головная боль, парестезии, в тяжёлых случаях — энцефалопатия);
• гипергликемия и риск развития сахарного диабета;
• артериальная гипертензия;
• гиперкалиемия, гипомагниемия;
• повышенная восприимчивость к инфекциям;
• повышение риска некоторых злокачественных новообразований при длительной иммуносупрессии.

Такролимус взаимодействует с множеством лекарств, влияющих на CYP3A4: ингибиторы этого фермента (например, азоловые противогрибковые средства, некоторые макролиды) повышают его концентрацию, индукторы (например, рифампицин, некоторые противосудорожные препараты) — понижают. Отдельно учитывается взаимодействие с грейпфрутовым соком и растительными средствами (зверобой).

¶Правовой статус

Такролимус включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе России, и отпускается по рецепту. В спорте относится к запрещённым субстанциям по классификации Всемирного антидопингового агентства (WADA) как иммунодепрессант.

¶Формы выпуска и аналоги

Действующее вещество выпускается под разными торговыми наименованиями, что связано с истечением патентной защиты и появлением воспроизведённых (дженерических) препаратов. Оригинальным препаратом считается Програф; существуют также формы пролонгированного действия (Адваграф, Энварсус) и многочисленные дженерики. Все они содержат одно и то же действующее вещество — такролимус, но могут различаться по вспомогательным компонентам, биодоступности и режиму дозирования, что требует осторожности при взаимозамене.